Les réponses NK et TNK durant la maladie

Les cellules NK reconnaissant l’absence de molécules du CMH à la surface des cellules, stratégie connue d’échappement aux lymphocytes, le VHC doit pouvoir les inhiber spécifiquement pour survivre. Une de ses protéines d’enveloppe, E2, est capable de se lier à CD81 ce qui inhibe l’activation, la prolifération et la sécrétion de cytokines des cellules NK au lieu d’être un signal positif de costimulation. Au cours de la maladie, les cellules NK et TNK, en grand nombre dans le foie sain, vont devenir de moins en moins nombreuses et perdre leur capacité à sécréter de l’IFNγ.

Cette perte sécrétrice est lourde de conséquence comme le montre une étude réalisée sur la fibrose alcoolique (Jeong, Park et al. 2008). En effet, l’alcool est interdit durant l’hépatite C puisqu’il a des effets délétères sur le foie et l’immunité. Ce que montre cet article, c’est que l’alcool sous-régule l’expression de NKG2D et de TRAIL des cellules NK, ce qui rend les hépatocytes résistants à l’apoptose induite par les NK. L’accélération de la fibrose, et donc l’apparition de la cirrhose, est corrélée avec la perte de sécrétion d’IFNγ des cellules NK. Les NK seraient donc les cellules protectrices de l’intégrité du foie, leur dérégulation due au virus expliquerait l’apparition progressive de la fibrose.

Les NK sont environ 30% moins nombreuses en périphérie et les CD56dim 35% moins cytotoxiques (Morishima, Paschal et al. 2006). En revanche, leur potentiel cytotoxique est similaire à celui d’une personne saine. En corrélant la cytolyse et le nombre de NK, les chercheurs n’ont obtenu qu’une très faible corrélation, ce qui signifie que le virus est bien capable d’empêcher la réponse NK. Ce dernier résultat est néanmoins à reconsidérer aux vues d’une étude très récente de Yoon et al. (Yoon, Shiina et al. 2009) qui montre que les fonctions des cellules NK ne seraient pas modifiées par un lien direct avec la protéine virale E2.

Les cellules NK se divisent en 3 catégories, les précurseurs (CD3- CD16+ CD56-), les cellules matures cytotoxiques et proliférantes (CD3- CD16+ CD56+) et les cellules activées cytotoxiques (CD3- CD16- CD56+) (Zarife, Reis et al. 2009). Chez les malades non virémiques, le nombre de précurseurs est supérieur à celui des cellules matures, en revanche celui des cellules activées est le même que celui des malades non-virémiques. Les auteurs notent une plus forte présence de cellules CD56bright chez les malades ayant une charge virale très faible. Cette étude a également étudié les cellules TNK. Elles se divisent aussi en 3 sous- populations, les TNK1 (CD3+ CD16+ CD56+), TNK2 (CD3+ CD16+ CD56+), qui produisent de l‘IL4, et les TNK3 (CD3+ CD16- CD56+). Les malades ayant une charge virale faible possèdent un plus grand nombre de cellules TNK2. Les auteurs posent l’hypothèse que les TNK seraient capables d’éliminer les cellules T activées, ce qui empêcherait l’apparition du phénotype exhausted et donc un apport continuel en cellules T fraîches et opérationnelles. Toutes les différences de sous-population NK et TNK ont été corrélées avec la charge virale, ce qui démontre leur importance dans le contrôle de l’expansion du VHC.

Le rôle crucial des cellules TNK a été démontré dans une étude très récente (Ye, Wang et al. 2009). Elles sont très nombreuses dans le foie et rares en périphérie, possèdent les fonctions des lymphocytes T et des NK, sécrètent rapidement et en grandes quantités des cytokines Th1 ou 2 (IFNγ, TNFα, IL2, IL4 et IL13) sans avoir besoin de priming ou d’expansion clonale préalable. Elles seraient donc la toute première ligne de défense hépatique et orienteraient la réponse immunitaire en Th1 ou 2. Dans un foie VHC, ces cellules sont en moindre quantité par rapport à un foie sain. Les auteurs de cette étude ont mis en coculture des cellules TNK et des hépatocytes infectés par la souche JFH-1 (Japanese Fulminant Hepatitis (Wakita, Pietschmann et al. 2005)). Ils ont noté une inhibition de la réplication dose-dépendante du virus par les TNK. En mettant les hépatocytes en présence des cellules et des surnageants CD56-, ils n’ont vu qu’un très faible effet sur la réplication virale. La même expérience a été réalisée avec les surnageants CD56+, les résultats positifs dose-dépendants montrent que les effets inhibiteurs sur la réplication virale passent par des médiateurs solubles. Ce médiateur semble être en majeure partie l’IFNγ. La mise en présence du surnageant TNK modifie le profil transcriptionnel des hépatocytes infectés. Certains gènes sont sur-régulés, comme CXCL9, IFNγ, CD25, IRF-1, IRF-3 gènes (connus pour induire l’IFNβ), IRF-7 (induisant les IFN de types I), STAT 1, 2 et 5, Jak2 et 3, OAS1 ou ISG15. Parmi les gènes sous-régulés, le

plus notable est PIAS1, puisqu’il s’agit d’un inhibiteur de la voie d’activation des STATS, et donc de la voie antivirale induite par les interférons. Le crosstalk entre les 2 types d’interférons permet une inhibition de la réplication virale mais aussi agit à un niveau différent. Ils inhibent l’action d’un miRNA, miRNA 122, qui est connu pour avoir des effets positifs sur la réplication virale et être spécifique au foie, et activent celle d’un autre miRNA, miRNA 196. Celui-ci est connu pour son effet inhibiteur de la réplication du VHC (Chen 2009). Ce nouveau rôle des interférons met en lumière la complexité encore inconnue et récemment insoupçonnée de la réponse antivirale induite par les interférons mais ouvre de nombreuse possibilités thérapeutiques.