1. GENETIQUE et MALADIES
3.4 Mécanismes de pathogenèse liés au VHC
3.4.1 Réponses immunitaires innées et adaptatives au VHC
Comme pour la grande majorité des infections, une réponse immunitaire innée de l’hôte est
mise en place. Cela se traduit par une activation de cellules NK et de la voie de production
d’IFN de type I et III. Cette réponse innée précède et prépare la mise en place de la réponse
adaptative qui se traduit par la maturation des lymphocytes B en plasmocytes sécrétoires
d’anticorps spécifiques anti-VHC : « la réponse humorale » ; mais aussi abouti à l’activation de
la division lymphocytaires T cytotoxiques : « la réponse cellulaire ».
3.4.1.1 La réponse immunitaire innée
La réponse immunitaire innée est la première ligne de défense contre le VHC et se met en place
environ deux semaines après infection lors de la phase précoce de la phase aiguë de la maladie.
Son rôle est de détecter le VHC, d’initier des réponses antivirales locales dans les cellules
infectées et de recruter des cellules immunitaires à la médiation des réponses adaptatives. Les
récepteurs TLR-3 et RIG-I reconnaissent les composants du virus appelés PAMPs (
pathogen-associated molecular patterns en anglais). TLR-3 reconnait l’ARN double brin alors que
RIG-63
I reconnait les extrémités 5’ et 3’ non codantes du génome du VHC. La conséquence est
l’activation de voies de signalisations par ces deux récepteurs, induisant la sécrétion par les
cellules infectées d’IFN-β de type I et d’IFN-λ de type III. Ceux-ci activent des mécanismes
d’apoptose via la voie des caspases (176). La production d’IFN de type I et III pourrait moduler
l’apoptose par plusieurs mécanismes dont la voie JAK/STAT (177). Il semblerait que le virus
ait évolué pour échapper à l'immunité innée. Les protéines virales NS3-NS4A jouent un rôle
central dans le processus de l'évasion virale en bloquant la protéine RIG-I et l’induction de la
mort cellulaire. En outre, les protéines du VHC sont antagonistes à la voie de signalisation
JAK/STAT induite par les IFN de type I et III. Un autre mécanisme de l’évasion viral repose
sur la modulation de l'expression des gènes stimulés par ces IFN, supprimant ainsi les réponses
immunitaires innées (178).
En plus de l’induction de la réponse antivirale dans les cellules, les IFN de type I et III sont
principalement responsables de l’activation/régulation des cellules de l’immunité telles que les
cellules NK qui jouent un rôle important dans le contrôle de l’infection virale. Les NK sont à
l’origine d’effets cytolytiques directs des cellules infectées médiés par les perforines ou le
TRAIL (TNF related apoptosis-inducing ligand en anglais) et d’effets indirects
non-cytolytiques médiés par les IFN-γ. Mais là encore, le virus a développé des mécanisme pour
échapper à l’immunité innée via la protéine E2 qui interagit avec le récepteur CD81 des cellules
NK pour altérer leur fonctionnement (179).
3.4.1.2 La réponse immunitaire adaptative
La réponse immunitaire innée participe aussi à la mise en place de la réponse adaptative qui est
beaucoup plus spécifique et durable. La réponse adaptative intervient par deux mécanismes
(humorale et cellulaire) et sa détection se fait à partir de la quatrième semaine post-infection
environ.
a) La réponse adaptative cellulaire
Les IFN sécrétés par les éléments de la réponse innée induisent les cellules dendritiques, qui
sont utilisées comme cellules présentatrices d’antigènes (CPA). Suite à la détection des CPA,
la réponse adaptative est mise en place. Interviennentt, alors, des lymphocytes T auxiliaires
CD4
+et des lymphocytes T cytotoxiques CD8
+.
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L’action de la réponse CD4
+participe à la clairance du virus pendant la phase de l’hépatite
aiguë. En effet, une réponse CD4
+de type Th1, faisant intervenir les voies de l’IFN-γ et de
l’IL-2, est soutenue, rapide, forte et peut aboutir à la clairance du virus. A l’opposé, une réponse
CD4
+de type Th2 est beaucoup plus retardée, faible et même transitoire, faisant intervenir les
voies de l’IL‐4 et de l’IL-10 et ne permettant pas à bloquer le passage vers la chronicité (180).
La réponse CD8
+vise à inactiver et éliminer le virus par une action cytolytique directe des
lymphocytes mais aussi par un mécanisme non cytolytique via la sécrétion de cytokines
anti-inflammatoire. Toutefois, il a déjà été montré que l’infection est capable d’inhiber la
prolifération des CD8
+, leur fonction cytotoxique mais aussi et surtout leur capacité à sécréter
des cytokines (181). Les CD8
+sont aussi capables de reconnaitre différents épitopes des
protéines virales (principalement NS3 et NS5B). Selon l’épitope ciblé par la réponse
cytotoxique, la clairance du virus est plus ou moins variable et la coordination entre les deux
composants CD4
+et CD8
+est nécessaire afin de pouvoir établir une réponse suffisante à la
clairance virale (182). De puissantes réponses lymphocytaires CD4
+multi-épitopes spécifiques
et CD8
+ont ainsi été observées chez les patients guérissant spontanément lors de la phase aiguë
de la maladie (183).
b) La réponse adaptative humorale
La réponse humorale commence à s’établir pendant la phase aiguë de l’hépatite C, à partir de
la quatrième semaine post-infection. L’installation de la réponse humorale se traduit par la
sécrétion d’anticorps anti-VHC ciblant différentes protéines virales. Cependant, la capacité de
neutralisation de ces anticorps n’est pas claire in vivo. En effet, certains patients chroniquement
infectés possèdent des anticorps neutralisants. Cette observation peut être expliquée par
l’existence d’anticorps non-neutralisants dirigés contre les mêmes épitopes que les anticorps
neutralisants, ou des épitopes chevauchants, et qui pourraient empêcher leur activité
neutralisante (184). De plus, le virus est capable de se soustraire à cette réponse humorale en
raison de son processus de réplication d'erreurs qui se traduit par une grande variabilité dans la
région E1E2, cible d’une grand majorité des anticorps neutralisants (185). Par conséquent, le
VHC persiste malgré la détection des anticorps anti-VHC neutralisants chez les patients atteints
d'hépatite C chronique.
Le rôle de la réponse humorale dans la lutte contre l’infection par le VHC reste cependant très
important. En effet, une étude portant sur une cohorte de patients infectés par le VHC lors
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d’injection d’immunoglobuline contaminée, indique qu'un développement précoce d'anticorps
neutralisants peut contribuer à la clairance de l'infection par le VHC alors qu’une réponse
tardive peut conduire à une infection chronique (186). De plus, la présence d'anticorps
neutralisants a été associé à une faible charge virale, ce qui indique leur rôle dans le contrôle de
la virémie VHC (187).
Dans le document
Analyse génomique de la coinfection par le virus VIH et VHC
(Page 67-70)