Déséquilibre gamétique et déséquilibre de liaison

L’étude de la composition génétique d’une population et de son évolution pour un seul gène est

très restrictive, d’autant plus que de nombreux caractères ou de nombreuses pathologies se

révèlent multigénique.

L’étude de l’évolution simultanée de plusieurs gènes devient rapidement si complexe qu’elle

ne permet pas de mise en équation comme pour l’équilibre de Hardy-Weinberg, mais s’avère

d’un grand intérêt. En effet, l’analyse de cette situation permet d’introduire le concept de

déséquilibre gamétique, important pour élaborer une cartographie des gènes, analyser l’origine

de certaines mutations mais également pour l’élaboration de nouveaux marqueurs

diagnostiques de risque génétique.

1.4.2.1 Définition du déséquilibre gamétique

Lorsque l’étude de la diversité génétique se focalise sur un gène, la fréquence d’un allèle est

égale à la fréquence du gamète portant cet allèle. Cette égalité ne tient plus quand deux gènes

ou plus sont étudiés simultanément.

Considérons :

 un gène A dont les allèles sont A

1

de fréquence p et A

2

de fréquence q

 un gène B dont les allèles sont B

1

de fréquence u et B

2

de fréquence v

Quatre types de gamètes différents portant chacun une combinaison d’allèles de chaque gène

sont potentiellement observables :

 le gamète (A

1

, B

1

) de fréquence f

11

 le gamète (A

1

, B

2

) de fréquence f

12

 le gamète (A

2

, B

1

) de fréquence f

21

 le gamète (A

2

, B

2

) de fréquence f

22

Nécessairement, il existe une relation entre les fréquences gamétiques et les fréquences

alléliques de chaque gène, bien que celle-ci ne soit pas évidente.

27

Supposons que les allèles des deux gènes soient « réunis » indépendamment les uns les autres

et aléatoirement dans les gamètes. Cette hypothèse conduit alors à une situation appelée

équilibre gamétique et les fréquences de chaque gamète sont égales au produit des fréquences

des allèles qu’il porte :

Toutefois, même si la population est à l’équilibre de Hardy-Weinberg pour chacun de ces deux

gènes, cette situation d’équilibre gamétique ne revêt ni un caractère obligatoire ni un caractère

courant. Le non-respect de ces égalités est appelé le déséquilibre gamétique, défini comme la

différence entre la fréquence réelle d’un gamète et sa fréquence théorique à l’équilibre :

Tous les mécanismes supposés inexistants dans le modèle d’Hardy-Weinberg, tels que les

migrations de population ou les mutations, peuvent être à l’origine d’un déséquilibre gamétique.

1.4.2.2 Evolution du déséquilibre gamétique

Lorsqu'il existe un déséquilibre gamétique dans une population, le mode de reproduction

panmictique associé aux recombinaisons intergéniques qui se produisent au moment de la

méiose tend à faire diminuer ce déséquilibre. Ce phénomène de recombinaison résulte de la

ségrégation indépendante des loci portés par des chromosomes différents ou des crossing-over

qui se produisent entre loci d'un même chromosome.

En utilisant les mêmes notations qu’au paragraphe précédent, il est possible de quantifier le

temps nécessaire à la disparition du déséquilibre gamétique entre les gènes A et B en fonction

du taux de recombinaison r entre ces deux gènes.

Notons f

11, i-1

la fréquence du gamète (A

1

, B

1

) à la génération i-1. A la génération i, ces gamètes

seront issus de deux phénomènes :

28

 les gamètes (A

1,

B

1

) de la génération i-1 qui n’ont pas recombiné. La probabilité

d’occurrence de cet événement est (1 – r).

 les nouveaux gamètes (A

1,

B

1

) issus de recombinaisons associant l’allèle A

1

(de

fréquence p) et l’allèle B

1

(de fréquence u).

La fréquence de ce gamète à la génération i s’écrit alors :

Cette équation, après avoir retranché pu à ses deux membres, équivaut à :

d’où,

Cette dernière équation prouve que le déséquilibre gamétique tend vers 0 avec le temps. La

vitesse de cette décroissance dépend seulement de r et donc de la liaison génétique, existante

ou non entre les gènes A et B. Ainsi, si les gènes ne sont pas liés, ce déséquilibre gamétique va

disparaître très rapidement. En revanche, si les gènes sont fortement liés génétiquement (r

faible), le déséquilibre pourra perdurer au cours du temps (Figure 6). Le complexe majeur

d’histocompatibilité est un exemple de déséquilibre persistant au fil des générations.

Figure 6. Vitesse de disparition du déséquilibre gamétique pour différentes valeurs du taux de

recombinaison entre deux loci. Plus le taux de recombinaison est grand, plus le déséquilibre

disparaît rapidement.

29

1.4.2.3 Déséquilibre de liaison

Un déséquilibre gamétique entre deux loci peut perdurer en raison d’une importante liaison

génétique entre ceux-ci. Les Anglo-Saxons ont alors qualifié cette situation de linkage

disequilibrium, traduit en français par déséquilibre de liaison (LD). Ainsi, le déséquilibre de

liaison entre deux loci suggère qu’il existe une liaison génétique et un déséquilibre génétique.

Cependant, cette formule est souvent employée à tort. En effet, une liaison génétique entre deux

gènes peut exister sans qu’un déséquilibre gamétique ne puisse être observé, et inversement.

L’observation d’un déséquilibre gamétique n’est pas nécessairement l’indication d’une liaison

génétique. Cette confusion est fréquente dans de nombreuses études d’épidémiologie génétique.

Dans la suite de cette thèse, par souci de simplicité, nous assumons volontairement la confusion

entre ces deux notions. De plus, nous travaillons sur de petites régions chromosomiques dans

lesquelles la liaison génétique semble pertinente.

1.4.2.4 Les différentes mesures du déséquilibre de liaison

Plusieurs mesures du déséquilibre de liaison ont été développées à partir de la comparaison des

fréquences alléliques et des fréquences des couples d’allèles. En utilisant les mêmes notations

que précédemment, la première mesure introduite est notée D (9):

L’équilibre gamétique se traduit par un coefficient D égal à 0. Cette mesure n’est que très

rarement utilisée en pratique. En effet, elle est dépendante des fréquences alléliques et la

comparaison de cette mesure pour deux couples de polymorphismes n’est pas aisée. Afin de

pallier cet inconvénient, une mesure normalisée, notée D’, a été proposée (10):

Ce coefficient D’ varie entre -1 et 1. Lorsqu’il vaut 0, l’équilibre de liaison est vérifié. Quand

il est égal à 1 ou -1, cela signifie qu’une ou deux combinaisons d’allèles ne sont pas observées

au sein de la population. Cependant, cette mesure est encore une fois dépendante des

30

fréquences. La mesure la plus utilisée permettant de s’affranchir de cette dépendance aux

fréquences est le r

2

(11):

Ce coefficient varie de 0 à 1 : un r

2

égal à 0 indique une situation d’équilibre alors qu’un r

2

égal

à 1 indique une situation de déséquilibre de liaison total. Le déséquilibre de liaison total désigne

la situation où les allèles des deux SNPs sont parfaitement corrélés et systématiquement

co-transmis. Dans ce cas, la connaissance du génotype d’un SNP détermine totalement le génotype

de l’autre SNP.

Dans le document Analyse génomique de la coinfection par le virus VIH et VHC (Page 31-35)