Facteurs génétiques de l’hôte et SIDA

Les études génétiques contribuent à l’amélioration des connaissances sur les maladies et à une

meilleure compréhension des mécanismes de pathogenèse afin de développer des stratégies

visant à enrayer l’infection et/ou l’évolution de la maladie. Dans le cadre du SIDA, les

premières études ont ciblé des gènes participant au cycle de la réplication virale et à l’immunité

de l’hôte. Cette approche « gène candidat » a permis de décrire de nombreuses associations

génétiques dans l’infection du VIH (Figure 17) (81, 82).

48

Un exemple de ces études est le cas du gène CCR5. Le récepteur de chimiokines CCR5 est un

corécepteur du VIH pour son entrée dans la cellule. Une délétion de 32 pb a été identifiée au

niveau de la région codante (34, 83) : cette délétion aboutit à la synthèse d'une protéine

tronquée, non fonctionnelle et non transportée en surface de la cellule. L'allèle CCR5-Δ32 n'a

été observé que dans les populations d'origine européenne. Les individus homozygotes pour la

délétion (Δ32/Δ32) sont protégés de l'infection par les souches R5 et représentent ~1-2% de la

population européenne. Les individus hétérozygotes Δ32/WT présentent une expression de

CCR5 en surface cellulaire diminuée, une réplication virale et une progression vers le SIDA

ralenties. Un autre polymorphisme de CCR5 a été découvert au niveau du promoteur : l'allèle

CCR5-P1 est un haplotype composé de 10 SNPs qui augmenterait l'expression de CCR5 et qui

est associé à une progression plus rapide vers le SIDA (84, 85).

Parmi les gènes de l’immunité, les gènes HLA jouent un rôle majeur dans la pathogenèse du

VIH-1. En effet, les différents allèles HLA-I vont induire des présentations des antigènes viraux

aux cellules T CD8

+

différentes et initier des réponses lymphocytaires T cytotoxiques de force

variable. Les molécules HLA de classe I gouvernent ainsi la réponse immunitaire aux antigènes

viraux. La région HLA du chromosome 6 a donc été étudiée de façon extensive et de

nombreuses associations avec la progression ont été révélées, notamment grâce aux travaux de

Kaslow, Carrington, Hendel et Magierowska (86-88).

Depuis une dizaine d’années, la recherche sur le SIDA a pu bénéficier des nouvelles approches

« génome entier » et s’affranchir des à priori biologiques. Une première étude par Fellay et al.,

parue en 2007, a montré des associations génétiques entre les SNPs rs2395029 situé dans le

gène HCP5 et rs9264942 situé dans le gène HLA-C, et une charge virale plus faible (89). Le

SNP rs3869068 situé dans le gène ZNRD1, quant à lui, a été trouvé associé à l’aggravation de

la progression dans la maladie.

Dans le laboratoire GBA du Professeur Zagury, deux études de GWAS ont été publiées en

2009, par analyse de patients à profils de progression extrêmes vers le SIDA (90, 91). Limou et

al. ont répliqué les principaux signaux trouvés par Fellay et al. grâce à l’étude de patients au

profil non-progresseurs à long terme vis-à-vis de la maladie. Dans l’article de Le Clerc et al. de

nouveaux signaux ont été observés, localisés dans des gènes tels que PRMT6, SOX5 ou encore

49

50

3 L’HEPATITE C

3.1 La maladie

Dans les années 1960, le virus de l’hépatite A (VHA) et le virus de l’hépatite B (VHB) étaient

les seuls agents pathogènes connus comme étant responsables d’hépatites virales. Entre 1970

et 1988, plusieurs cas d’hépatites furent observés chez des patients ayant reçu une transfusion

sanguine. Pendant cette période, Harvey J. Alter, responsable de la section des maladies

infectieuses au département de médecine transfusionnelle des National Institutes of Health

(NIH), a démontré avec son équipe que la plupart des cas d’hépatite post-transfusionnelles

n’étaient dus ni au VHA ni au VHB (92). Malgré cette découverte, les efforts de recherche

coordonnés au niveau international pour identifier le virus responsable de cette maladie,

initialement baptisée « hépatite non A non B » (NANBH en anglais), sont restés sans résultat.

Ce n’est qu’en 1989, grâce à des techniques de clonages moléculaires, que le virus de l’hépatite

C (VHC) fut découvert par isolement partiel et séquençage de son génome (93).

Avant la découverte de l’agent étiologique, le virus contaminait jusqu’à 90% des hémophiles

transfusés de l’époque, du fait de l’insuffisance des contrôles des produits transfusés. En plus

des infections post-transfusionnelles, un risque de transmission nosocomiale ou un manque

d’hygiène lors de séances d’acupuncture, de tatouage ou encore de percement d’oreilles

augmentaient la propagation du virus.

Après 1990, une loi concernant le contrôle des produits de transfusion réduira considérablement

l’incidence de la maladie grâce à des dépistages du virus, sans toutefois l’annuler puisqu’une

grande partie des donneurs de sang ne connaissaient pas leur statut de séropositif.

De nos jours, parmi les séropositifs VHC, 60 à 80 % sont des toxicomanes ou des transfusés

d’avant 1990, le reste étant des personnes ayant des concentrations de transaminases

anormalement élevées témoignant d'une agression hépatique. C'est pourquoi les politiques de

dépistage se focalisent actuellement sur les trois T : Toxicomanes, Transfusés avant 1990 et

Transaminases élevées.

51

3.1.1 Epidémiologie et modes de transmission du VHC

3.1.1.1 Prévalence de l’infection

Le nombre de personnes infectées par le VHC à travers le monde est estimé à plus de 170

millions et environ 500 000 patients meurent chaque année d’une maladie hépatique liée au

VHC (94). Avec 3 à 4 millions de personnes nouvellement infectées chaque année, le VHC

représente un problème majeur de santé publique. De manière globale (Figure 18), avec un

pourcentage de 4.7%, le Moyen-Orient possède la plus haute prévalence d’hépatite C, devant

l’Afrique (3.2%), l’Europe (2.3%) et les Amériques (1.5%) (95).

Figure 18. Prévalence du VHC dans le monde (96).

Cependant, d’importantes variabilités sont observées en fonction des pays. Ces différences

peuvent s’expliquer par une augmentation de sous-populations à risque ou encore par l’absence

de mise en place de mesures de prévention. Par exemple, des taux très élevés d’hépatite C sont

observés en Chine à cause d’une augmentation de l’usage de drogues injectées, ainsi qu’en

Egypte à cause d’une contamination en masse lors d’une campagne anti-schistosomes (95, 97).

De plus, l’absence de données issues des pays africains (71%) combinée aux dons sanguins peu

contrôlés et un dépistage très limité, sous-estiment probablement les chiffres réels (98).

52

3.1.1.2 Modes de contamination

Le VHC se transmet essentiellement par voie parentérale, avec du sang ou des produits sanguins

labiles contaminés. Les deux sources majeures de contaminations sont la transfusion sanguine

ou l’injection intraveineuse de drogues avec du matériel contaminé. Avant l’instauration du

dépistage systématique des dons sanguins au début des années 1990, de nombreux patients ont

été contaminés par le VHC lors de transfusions sanguines (99).

La toxicomanie est le mode de contamination le plus fréquent. Le partage de seringues infectées

par du sang contaminé est associé à une prévalence de l’ordre de 80% chez les toxicomanes

(100). Malgré les mesures mises en place, telles que le dépistage ou la distribution de seringues

stériles, le risque de transmission du VHC reste important du fait d'une relative résistance du

virus dans le milieu extérieur (101).

La transmission nosocomiale est également une source potentielle d’infection par le VHC. Les

risques via les actes chirurgicaux comme des transplantations d’organe ou de tissus sont

désormais extrêmement faibles grâce au dépistage systématique des donneurs (102).

Néanmoins, des actes médicaux, tels que des hémodialyses, soins bucco-dentaires ou examens

invasifs (endoscopies) peuvent être à l’origine d’une contamination (103).

Bien que la transmission sexuelle représente une minorité de cas (104, 105), ces dernières

années le VHC a émergé comme une cause majeure de mortalité chez les patients coinfectés

avec le VIH et cela non lié au SIDA (106). Ce phénomène prend de plus en plus d’ampleur dans

les pays en voie de développement ainsi que chez les hommes homosexuels infectés par le VIH

(107).

Enfin, la transmission du virus de la mère à l’enfant au cours de la grossesse varie d’un taux de

4 à 7% (108). Le risque de transmission dépend du niveau de la charge virale et ce risque est

majoré de 2-3 fois en cas de coinfection VIH/VHC.

Dans le document Analyse génomique de la coinfection par le virus VIH et VHC (Page 52-57)