3.1 Réponse immune innée
3.1.1 Réponse interféron
La réponse IFN joue un rôle primordial dans l’immunité anti-HSV-1. Bien que les IFN de type I (α et β) soient les principaux effecteurs, les IFN de type II (γ) et de type III (λ) ont également leur importance.
Le rôle essentiel de la réponse IFN est d’ailleurs corroboré par l’identification de défauts dans la voie de signalisation de l’IFN de type I dans des familles de patients souffrant d’infections sévères et/ou particulièrement fréquentes à HSV-1, notamment d’encéphalites herpétiques [126]. Cette voie de signalisation est activée par la reconnaissance de PAMP (Pathogen Associated Molecular
Patterns) par des détecteurs ou « senseurs » regroupés sous le terme de PRR (Pathogen Recognition Receptors).
Senseurs membranaires d’HSV-1
Plusieurs types de PRR peuvent détecter l’infection à HSV-1 (Figure 15) [127 128]. Les TLR sont des senseurs membranaires reconnaissant des acides nucléiques viraux ou des protéines virales.
Les TLR2, présents à la surface des cellules, reconnaitraient certaines glycoprotéines d’enveloppe d’HSV-1 (non identifiées). Ce mécanisme serait mis en jeu dans les cellules microgliales du système nerveux central (cerveau et TG notamment) [128 129].
Les TLR3 sont présents dans les endosomes, et reconnaissent des ARN double brins qui correspondent, dans le cas d’HSV-1, à des ARNm complémentaires transcrits à partir de séquences codantes orientées dans des directions opposées, ou des structures doubles brins formées à partir d’ARN simple brins [128]. Leur implication est essentielle dans le SNC, des mutations de TLR3 ayant
été mises en évidence dans des familles de patients sujets aux encéphalites herpétiques [11]. Les TLR9 sont présents dans les endosomes, et en particulier dans les cellules dendritiques plasmactyoïdes, et notamment dans le TG. Ils reconnaissent l’ADN double brin d’HSV-1 [129].
Senseurs cytosoliques
Certains détectent l’ARN viral, c’est le cas de RIG-I (Retinoic acid- Inducible Gene I) ou MDA- 5 (Melanoma Differentiation-Associated protein [128]. D’autres détectent l’ADN viral, tels que DAI (DNA-dependent Activator of IFN-regulatory factors) et IFI16 (Interferon gamma inducible protein 16), mais également - Ku70, l’ARN polymérase de type III, les protéines DDX60 / DHX36 / DHX9 (DEAH box proteins 9 / 36) [128], et le système cGAS/STING (cGMP–AMP synthase (cGAS)–
stimulator of interferon genes (STING)) récemment impliqué dans la détection d’HSV-1 par la
microglie cérébrale [130].
Senseurs nucléaires
Les structures PML-NB peuvent être considérés comme des senseurs nucléaires. Les travaux menés par Alandijani et al. à l’aide de virus mutants ont montré qu’à faible multiplicité d’infection (MOI), et en l’absence d’ICP0 (inhibiteur des PML-NBs), les PML-NBs trappent l’ADN viral, bloquent la réplication dès leur entrée dans le noyau, et déclenchent les ISGs, indépendamment des senseurs cytoplasmiques tels qu’IFI16, démontrant que l’entrée du virus dans le noyau et suffisante pour induire une réponse innée robuste. A plus forte MOI, les complexes ADN viral / PML-NB et ADN viral / IFI16 s’associent à ICP4 et induisent des gènes inductibles par l’IFN (ISG pour IFN inducible genes), mais dépendent de l’activité de l’ADN polymérase virale. Ces données indiquent donc un rôle double des PML qui dépendent de l’entrée dans le noyau et de la réplication virale [131].
Suite à l’activation de ces PRR, une cascade de signalisation est enclenchée, aboutissant à la production d’INF de type I, mais également de type III, tel que l’IFN λ, de chimiokines (CXCL10) et de cytokines inflammatoires telles qu’IL6, IL12 et TNF-α (Figure 14) [128].
Figure 14 : Immunité anti-HSV-1 : du sensing aux cytokines, d’après [128].
Les IFN de type I sont relargués dans le milieu extracellulaire et se lient à leurs récepteurs composés de deux sous-unités, l’IFNAR1 et IFNAR2 (Interferon-Alpha/Beta Receptors). Cette liaison induit l’initiation de la voie JAK/STAT, et conduit à l’expression de multiples ISGs établissant ainsi un état réfractaire à l’infection virale. Les protéines codées par ces ISGs ont de nombreuses fonctions, incluant l’inhibition de l’expression de protéines virales, l’apoptose et le recrutement de cellules du système immunitaire au site d’infection.
L’activation du récepteur de l’IFN de type III, composé des sous-unités IL-10R2 et IFNLR1, qui active aussi la voie JAK/STAT et présente donc des conséquences biologiques similaires à celles des IFN de type I. Ainsi, le traitement des astrocytes et neurones humains par l’IFN-λ avant infection par HSV-1 inhibe la réplication du virus [132]. Le blocage du récepteur de l’IFN-α/-β par un anticorps spécifique dans ces cellules compromet l’action de l’IFN-λ sur l’inhibition de HSV-1. De ce fait, il semblerait que l’IFN-λ induise une réponse antivirale dans les cellules neuronales via l’induction de l’IFN de type I.
L’IFN-γ (type II) est produit par les cellules Natural Killer (NK) (réponse innée) et les
lymphocytes T (réponse adaptative). Il agit également dans le contrôle de l’infection herpétique. Les souris KO pour l’IFN-γ ou pour son récepteur présentent une capacité́ réduite à contrôler l’infection
par HSV-1. Elles présentent une plus forte mortalité, une infection aiguë prolongée et une plus grande incidence de réactivations virales [133]. L’IFN-γ peut inhiber directement la réplication du virus, mais des études in vitro montrent que cette inhibition est relativement faible [134]. Pour inhiber efficacement la réplication d’HSV-1, l’IFN-γ doit agir en synergie avec les IFN de type I (α et β). A titre d’exemple, le traitement de cellules épithéliales avec de l’IFN-β ou -γ inhibe la réplication de HSV-1 d’environ 20 fois alors que le traitement combiné avec ces deux types d’IFN l’inhibe plus de 1000 fois [134]. De plus, le pré-traitement des souris avec les deux types d’IFN avant l’infection par HSV-1 réduit la réplication virale à des niveaux quasiment non détectables et protège de la pathogénie induite par le virus. Lors d’une infection herpétique sur un modèle murin utilisant des souris C57/BL6, la production d’IFN-γ dépend des TLR 2 et 9 [129]. Réciproquement, l’IFN-γ stimule l’expression des TLR 3 et donc l’activité antivirale dans les kératinocytes [135].
La protéine PML est considérée comme une ISG. Son expression est de ce fait augmentée par l’IFN [136]. Nous avons abordé en 2.3 et en 2.6 le rôle de cette protéine et des PML-NB sur la répression des gènes viraux [137]. Cependant, lors de l’infection à HSV-1, les PML-NB se désagrègent, et la protéine PML est dégradée. Nous aborderons ce mécanisme de résistance du virus face à la réponse immune innée en 3.1.4.