Cellules dendritiques

Il existe 4 types de cellules dendritiques (ou DC pour dendritic cells) : 3 types de DC dites myéloïdes, et un type dérivé des monocytes. Les DC font le lien entre l’immunité innée et l’immunité adaptative [179].

DC myéloïdes (mDC)

Elles comportent les DC conventionnelles ou classiques (cDC) de type 1 et de type 2, et les DC plasmacytoïdes (pDC).

Les cDC, (CD45+_/HLADR+_/CD11c+ _{chez l’homme) sont considérées comme les CPA}

professionnelles : elles peuvent présenter les antigènes, secréter de grandes quantités d’IL-12, expriment des molécules de co-stimulation et disposent donc de toutes les caractéristiques nécessaires pour activer des LT.

Les cDC de type 1 (CD141+_{, XCR1}+_{, CLEC9A}+_{) ont la capacité de capturer les cellules}

nécrotiques ou apoptotiques et de cross-présenter des antigènes aux LTCD8+ _{lors des réponses}

antivirales ou anticancéreuses [180]. Leurs équivalents chez la souris sont les DC CD8α+ _{(qui sont}

CD11b-_).

Les cDC de type 2 (CD1c+_{) présenteraient préférentiellement les antigènes aux LTCD4}+_{, et}

seraient l’équivalent des cellules dendritiques CD11b+ _{chez la souris [180].}

Les pDC, (CD11c-_CD123high_{, chez l’homme et la souris) qui doivent leur nom à leur}

ressemblance morphologique avec des plasmocytes, ont la capacité de produire de grandes quantités d’IFN-α après activation.

DC dérivées des monocytes

Les DC dérivées des monocytes ont un phénotype proche des cDC de type 2, elles ont un précurseur commun avec les macrophages. Elles se différencient in situ à partir de monocytes recrutés sur le site de l’inflammation [179].

Recrutement des DC

Les DC sont très nombreuses dans tous les tissus en contact avec le milieu extérieur, notamment au sein des épithéliums cutanéo-muqueux. Leur recrutement est dépendant des chémokines qui sont produites sur le site de l’inflammation par les cellules de l’immunité innée ou les cellules épithéliales. Les DC immatures expriment un répertoire de récepteurs aux chémokines inflammatoires, telles que le GM-CSF et le CCL20 / MIP-3a (Macrophage Inflammatory Protein-3α). Ces deux facteurs sont produits par les tissus inflammatoires (surtout les épithéliums). Les DC reconnaissent les microorganismes grâce à des PRR (dont les TLR).

Capture de l’antigène

Après un contact avec l’agent infectieux ou stimulation par des cytokines inflammatoires, les DC immatures capturent les antigènes reconnus par différents mécanismes (endocytose, macropinocytose ou phagocytose). L’internalisation de l’antigène est un processus propre aux DC immatures qui diminue au cours de leur maturation.

Maturation des DC et présentation de l’antigène

Pendant leur activation, les DC interagissent avec d’autres effecteurs de l’immunité présents sur le site (PNN, NK…). En fonction de ces interactions et de l’environnement cytokinique, les DC entrent dans un programme spécifique de maturation induisant au final différents types de réponses T. Les DC orchestrent donc les différents acteurs de l’immunité et font ainsi le relai entre la réponse innée et la réponse adaptative. Les DC matures expriment à leur surface de grandes quantités de molécules du CMH et des molécules de co-stimulation dédiées à la présentation de l’antigène.

Migration des cellules dendritiques

Grâce à leur propriété de migration au cours de la maturation, les DC font le lien entre la périphérie (site de l’inflammation) et les organes lymphoïdes secondaires. Après activation, les DC quittent ainsi les tissus inflammatoires et entrent dans la circulation lymphatique vers les ganglions lymphatiques de drainage.

Activation des lymphocytes par les cellules dendritiques

Les DC matures délivrent alors aux LT les signaux d’activation, de prolifération et de différenciation qui leur sont nécessaires. L’interaction DC-LT implique la reconnaissance du peptide

par le récepteur T (TCR) associé au complexe CD3, les molécules du CMH, les molécules de co- stimulation et les molécules d’adhésion. Les DC activent et régulent ainsi la réponse immunitaire en polarisant les LT vers la voie de différenciation la plus adaptée à l’agression. Une interaction avec des DC matures est nécessaire pour une survie à long terme des LT et leur différenciation en cellules mémoire.

3.2.2.2 Rôles dans l’immunité anti-HSV-1

Il existe désormais de nombreux arguments en faveur d’un rôle important joué par les DC dans le contrôle de l’infection par HSV-1, et notamment dans la transition entre l’immunité innée et l’immunité adaptative [181].

Les pDC produisent de grandes quantités d’IFN-α en réponse à l’infection par HSV-1, chez l’homme et sur des modèles murins. Cette sécrétion dépend en partie d’une stimulation des TLR9, mais aussi d’autres mécanismes [182]. Pollara et al. ont en effet montré que la fixation de la glycoprotéine D sur les cDC provoque la sécrétion d’IFN de type I par ces cellules et leur maturation [183].

Par ailleurs, les DC immatures peuvent être infectées par HSV-1. Selon Bosjnak et al., elles deviennent alors apoptotiques et peuvent être phagocytées par d’autres DC qui peuvent présenter les antigènes viraux aux LT cytotoxiques [184]. Les cellules infectées peuvent correspondre à des DC « périphériques », qui effectueraient ce « transfert » après migration dans les organes lymphoïdes [185].

L’activation des pDC par HSV-1, concomitamment à la production d’IFN de type 1, stimule la production d’IFN g et d’IL10 par des LTCD4+ _{naïfs. Mais également la migration de LT et NK}

activés par la production de CCL4 et CXCL10 [181].

Réciproquement, sur des souris C57BL/6, habituellement résistantes à l’infection par HSV- 1, la déplétion en DC entraine des infections sévères du système nerveux central, une activation déficiente des NK, des LTCD4+ _{et des LTCD8}+ _{[186]. De même, un faible nombre de pDC a été}

associé à des infections récurrentes à HSV-1 chez l’homme [187]

Dans les tissus périphériques, les LTCD8+ _{mémoires spécifiques d’HSV-1 sont stimulés par}

le mode d’infection, la présentation antigénique aux LTCD4+ _{et LTCD8}+ _{pourrait se faire soit par les}

DC périphériques, soit par les DC des organes lymphoïdes [188].