La réponse immunitaire adaptative

1.3.1 Immunité cellulaire

Les LT CD4+ sont principalement connus pour produire des cytokines : elles peuvent avoir un profil Th1, Th2, Th17 ou encore Treg. Une étude a montré, grâce à la culture in vitro avec un antigène viral du virus de la grippe, que les cellules Th1 produisent l'IFN-γ, et l’IL-2 qui sont principalement impliqués dans la réponse immunitaire cellulaire. Tandis que les Th2 après une telle stimulation produisent IL-4 et IL-13 et favorisent principalement la réponse des LB (Lamb et

al., 1982). Les lymphocytes T CD4+ peuvent aussi avoir une activité cytotoxique (Soghoian et al., 2010). Elles tuent les cellules infectées soit par la voie des perforines/granzymes (Gamadia et al., 2004), soit via l’activation des récepteurs activateurs qui se trouvent normalement sur les cellules NK tels que NKG2D, KIR2DS2 et KARAP / DAP12 (Saez-Borderias et al., 2006) (van Bergen et

al., 2004). Afin de confirmer le rôle de LT CD4+ au cours de la grippe, une étude a montré que la déplétion de ces cellules en utilisant l’anti-CD4 abroge la capacité de souris à éliminer le virus et présentent une mortalité plus importante par rapport aux souris contrôles (Mozdzanowska et al., 2000).

Il a été rapporté que la neutralisation de l’IL-17 produit par les Th17 en utilisant des anticorps neutralisants spécifiques diminue la protection contre l’infection grippale (Hamada et al., 2009). Les lymphocytes Th17 produisent également de l’IL-6 au cours de la grippe qui lève l’immunosuppression induit par les Treg et favorise la clairance virale (Campbell et al., 2011) (Longhi et al., 2008).

Les lymphocytes Treg sont impliqués dans la régulation de la réponse inflammatoire pulmonaire lors de la phase de résolution de l’infection grippale, par leur production de l’IL-10, une cytokine anti-inflammatoire (Kreijtz et al., 2011).

En réponse à l’infection grippale, les LT CD8+ sont activés au niveau les ganglions. Une fois activées, les cellules T CD8+ quittent les ganglions et sont recrutées vers les poumons. Ces cellules ont la capacité de produire un large panel de cytokines (IL-2, IL-9, IL-10, IL-21, IFN-γ et TNF) et de chimiokines (CCL3, CCL4, CCL5, CXCL9 et CXCL10) pour attirer des cellules

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immunitaires innées et adaptatives vers les poumons et faciliter la clairance virale (Hamada et al., 2013) (N. L. La Gruta et al., 2004) (J. Sun et al., 2009).

Les LT CD8+ sont connus principalement pour jouer un rôle cytotoxique lors de la grippe (Regner

et al., 2009). Guo et ses collègues ont montré que la déplétion des cellules T CD8+, avant ou après l’infection par le virus de la grippe, abroge la réponse cytotoxiques et ainsi conduit à un défaut de contrôle de la réplication virale et une diminution de la survie par rapport aux souris contrôles (Hailong Guo et al., 2014). L'expression de TRAIL par les LT CD8+ semble contribuer à la clairance des cellules infectées par le virus de la grippe. En effet, la déficience en TRAIL par les T CD8+ chez les souris infectées augmente la charge virale. De même, le transfert adoptif des cellules T CD8+ déficientes en TRAIL ne protège pas les souris infectées contre une infection par le virus grippal (Brincks et al., 2008). De façon intéressante, une étude a montré l’implication des cellules T CD8+ dans l'inhibition de l'inflammation pulmonaire excessive via leur capacité à produire l'IL-10 pendant l'infection grippale. Le blocage de l'action de l'IL-10 au moment de l'infiltration des cellules T CD8+ entraîne une inflammation pulmonaire létale (J. Sun et al., 2009). De façon intéressante, des études ont décrit des nouvelles sous-populations de cellules T CD8+ dans les poumons de souris infectées : les "Tc1" (cytotoxic T lymphocytes) produisent un niveau élevé d’IFN-γ et les "Tc2","Tc17 " qui pourraient produire des cytokines non classiques pour les LT CD8+ (Hamada et al., 2013). Par exemple, les cellules "Tc2" produisent IL-4, IL-5 et faiblement l’IFN-γ et les cellules "Tc17" produisent IL-17 et faiblement l’IFN-γ. Il a été démontré que les cellules "Tc2" et "Tc17" différenciées in vitro sont aussi cytotoxiques que les cellules "Tc1", et le transfert adoptif de cellules "Tc2" ou "Tc17" dans des souris infectées améliore la survie après une infection grippale (Cerwenka et al., 1999) (Hamada et al., 2009) (Hamada et al., 2013).

1.3.2 Immunité humorale

Les souris déficientes en LB ont une susceptibilité accrue à l’infection grippale par rapport aux souris contrôles (Graham et al., 1997). Les anticorps les plus connus sont ceux qui sont dirigés contre les deux glycoprotéines de surface HA et NA (Gerhard, 2001). Les anticorps spécifiques de HA empêchent la fixation et l’entrée du virus dans la cellule hôte. En outre, ces anticorps facilitent la neutralisation et la phagocytose des particules virales par des cellules exprimant le récepteur Fc

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(fragment cristallisable). Whittle et ses collègue ont décrit un anticorps humain (CH56) dirigé contre le récepteur de HA (SA) et capable de neutraliser divers virus du même sous-type antigénique (Whittle et al., 2011). Les anticorps dirigés contre la NA ont également un rôle protecteur. En effet, l'activité enzymatique de la protéine NA entraîne le clivage des résidus de SA sur la surface cellulaire pour faciliter la libération et la propagation des virions nouvellement formés (Matrosovich et al., 2004). Il a donc été proposé que le blocage de NA par des anticorps neutralisants inhibe la propagation du virus.

Les principaux isotypes produits lors d’une infection par le virus de la grippe sont des IgM, IgA et IgG. Les IgM déclenchent la neutralisation du virus grippal en activant le système de complément (Fernandez Gonzalez et al., 2008) (Jayasekera et al., 2007). Les anticorps IgA muqueux ou sécrétoires sont produits localement et transportés le long des muqueuses des voies respiratoires par un transport trans-épithélial et peuvent fournir une protection locale. Ces anticorps empêchent l’interaction entre le virus et les cellules et assure ainsi la protection notamment pour les voies respiratoires supérieures (Mazanec et al., 1995). Les IgA sériques sont produits rapidement après l'infection par le virus de la grippe. La présence de ces anticorps dans les sérums est révélatrice d'une infection (Rothbarth et al., 1999) (Voeten et al., 1998). Les anticorps sériques du sous-type d'IgG sont présents principalement dans les voies respiratoires inférieures et assurent une protection de longue durée en empêchant l’entrer de virus dans les cellules par bloquer l’interaction avec son récepteur (B. R. Murphy et al., 1982).

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