Chapitre 6 Les mécanismes responsables de la surinfection bactérienne
5 Les mécanismes possibles par lesquels les cDC assurent une protection contre l’infection
contre l’infection bactérienne post-grippale
Dans le contexte grippal, les modifications physiques et l’altération de la réponse immunitaire innée sont deux mécanismes qui entrainent la prolifération et la dissémination bactérienne. Dans le présent rapport, nous postulons que la différenciation perturbée des progéniteurs de cDC pourrait en partie expliquer l'état de l'immunosuppression post-grippale. Ainsi, nos travaux montrent que la restauration de la chute de cDC (par injection de Flt3-L) assure partiellement une protection contre les infections bactériennes post-grippale. Quels sont les mécanismes sous-jacents de cette protection ?
Nos résultats excluent un rôle de Flt3-L dans la réponse anti-virale (charge virale identique) et dans la réponse Th17, réponse importante dans la défense anti-pneumococcique. Nous suggérons plutôt un rôle de Flt-3-L dans la barrière physique des poumons. En effet, nos résultats montrent que la surexpression de Flt3-L augmente l'expression des transcrits codant pour les protéines associées aux fonctions de barrière et de réparation tissulaire (Tjp1, Ocln et Areg) chez les souris co-infectées. L’étude histologique montre en effet des lésions alvéolaires plus faibles après le traitement Flt3L. Pour approfondir nos travaux, il faudrait utiliser par exemple l’approche de la résistance trans-épithéliale (TEER) en mesurant la perméabilité au dextran pour voir l’effet de Flt3-L sur l’intégrité de la barrière pulmonaire. Des études antérieurs ont montré que le recrutement accru des Mo Ly6Chi CCR2+ et des moDC CCR2+ lors de la grippe, induit des lésions pulmonaires importantes et contribue à la colonisation bactérienne lors d’une infection secondaire (G. T. Ellis et al., 2015) (S. Herold et al., 2008) (S. Davidson et al., 2014) (K. L. Lin et al., 2008). Par conséquent, l’inhibition de leur recrutement en utilisant des souris déficientes en CCR2 (CCR2-/-) et co-infectées, réduit les dommages épithéliaux et protège contre l’invasion bactérienne (G. T. Ellis et al., 2015). Dans notre étude, nos résultats suggérèrent que la diminution de recrutement de Mo Ly6Chi CCR2+, mais pas les moDC CCR2+, suite à un traitement avec Flt3-L pourrait être à l’origine de l’effet bénéfique de ce traitement sur les lésions épithéliales et sur la
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dissémination bactérienne après la grippe. Cette hypothèse a néanmoins besoin d’être confirmé. Nous pouvons ainsi suggérer que le Flt3-L n’a pas un effet, au moins dans notre contexte, sur les moDC.
Pris dans leur ensemble, nos résultats révèlent de nouveaux mécanismes menant à une modification de la génération des cDC dans le contexte de la grippe et révèlent que la diminution de la production de Flt3-L pourrait être un indicateur potentiel au risque de la susceptibilité à une infection secondaire. Notre étude met également en évidence l’effet bénéfique de l’injection de Flt3-L dans le contexte de l’infection par IAV et présente le Flt3-L comme une stratégie thérapeutique pour améliorer la réponse immunitaire antibactérienne et/ou diminué la réponse inflammatoire et les lésions pulmonaires assurant ainsi une protection contre les infections bactériennes secondaires.
Des données émergentes indiquent que des facteurs importants dans la myélopoïèse pourraient être utilisés en milieu clinique pour prévenir les infections sévères chez les personnes immunodéprimées (Prashanth K. Kandalla et al., 2016). En effet, Kandalla et ses collègues ont démontré l’effet bénéfique thérapeutique du traitement au M-CSF contre une infection bactérienne avec Pseudomonas aeruginosa ou une infection fongique à Aspergillus fumigatus, après une transplantation de cellules hématopoïétiques. Ce traitement augmente la production de cellules myéloïdes matures. Nous pouvons alors suggérer que le Flt3-L pourrait être une nouvelle approche potentielle de traitement de la surinfection bactérienne dans le contexte de la grippe antérieure en engageant la myélopoïèse vers la production des DC. Dans le même contexte, la surproduction de GM-CSF restaure le nombre et la fonction des macrophages lors d'une infection grippale et protège contre les infections bactériennes secondaires (Ghoneim et al., 2013). Nous supposons donc que l'administration thérapeutique de Flt3-L (cDC), en association avec d'autres facteurs de croissance tels que le GM-CSF (macrophages), pourrait représenter une approche prometteuse pour améliorer la protection contre les infections bactériennes secondaires post-grippales.
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Conclusion et perspectives
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En conclusion, nous avons rapporté que l’infection grippale induit une diminution transitoire des cDC pulmonaires (cDC1 et cDC2) qui coïncide avec la surinfection bactérienne. De même mon projet de thèse a permis pour la première fois de montrer que l’infection par le virus de la grippe induit une altération profonde de la DCpoïèse dans la MO, en affectant plus particulièrement la voie des cDC1, tout en favorisant la monopoïèse. De façon originale, la DCpoïèse altérée au cours de la grippe est associée à une diminution de la production de Flt3-L. De façon intéressante, nous avons rapporté que la surexpression de Flt3-L au cours de la grippe restaure la différenciation des progéniteurs de DC et le pool de cDC dans les poumons et assure une protection partielle contre la surinfection bactérienne.
Notre étude met en évidence l’effet d’une infection virale distale sur la genèse de cDC dans la MO. Ceci pourrait représenter un nouveau mécanisme immunosuppresseur induit par le virus de la grippe pour faciliter l’invasion bactérienne. Ainsi via l’administration de Flt3-L, la réponse immunitaire innée pulmonaire est renforcée.
Notre étude préclinique permet de proposer des nouvelles stratégies thérapeutiques dans le futur basées sur l’administration de Flt3-L seul ou en combinaison avec autres facteurs (comme le GM- CSF) ou avec des médicaments antibactériens conventionnels (c'est-à-dire des antibiotiques) pour protéger contre la surinfection bactérienne post-grippale.
Les résultats observés chez la souris pourraient-ils être valables chez l’homme?
Chez l’homme, les conséquences de l’infection grippale sur la myélopoïèse restent encore inconnues. Comme nous l’avons mentionné dans l’introduction, la hiérarchie de la production des cDC et des monocytes chez l’homme est similaire à celle retrouvée chez la souris. Brièvement, des progéniteurs humains équivalents aux MDP, cMoP, CDP et pre-cDC (pre-cDC1 et pre-cDC2) murins ont été identifiés dans la MO et dans le sang de cordon ombilical (Gaëlle Breton et al., 2015) (G. Breton et al., 2015) (Kawamura et al., 2017). Tout comme le modèle murin, chez l’homme, le Flt3-L est un facteur de croissance hématopoïétique qui induit la prolifération et la survie des progéniteurs hématopoïétiques primitifs, plus particulièrement les MDP, CDP et pre- cDC dans la MO, et les pre-cDC dans les tissus périphériques et engage leur développement vers la voie des DC (Claudia Waskow et al., 2008a). Dans notre étude nous avons trouvé une
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diminution de la détection de Flt3-L dans la MO, le sérum et les poumons des souris grippées associée à une diminution du développement et de la différenciation des cDC. Il serait donc intéressant de quantifier la concentration de Flt3-L dans les sérums des patients atteints de la grippe de type A, ce qui pourrait permettre de savoir s’il y a une perturbation dans le développement des cDC dans la MO ou même dans les poumons. Les études chez l’homme et chez la souris démontrent que l’administration de Flt3-L déclenche l’expansion des cDC et des pDC (Maraskovsky et al., 1996) (Pulendran et al., 1997). Chez l’homme, un essai clinique de phase I a été réalisé chez des personnes saines et a montré que l’administration de Flt3-L induit une augmentation significative dans le nombre des DC circulantes et dans le nombre des précurseurs de DC (Eugene Maraskovsky et al., 2000). Si la chute de Flt3-L après une infection grippale est également observée chez l’homme, nous pouvons suggérer que la supplémentation en Flt3-L pourrait avoir un effet bénéfique dans les poumons de patients infectés, via la production de DC, et déclencher une meilleure réponse immunitaire contre le virus de la grippe et avoir des conséquences sur les infections bactériennes secondaires.
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