La diminution des progéniteurs de cDC peut s’expliquer par une accélération de la

accélération de la monopoïèse durant une infection par IAV

La diminution du nombre de progéniteurs de cDC dans la MO de souris grippées pourrait également s’expliquer par une accélération de la monopoïèse liée à l’infection au détriment de la génération des cDC. Ceci a été récemment mis en évidence dans un modèle d'infection systémique par Y. enterocolitica (Pasquevich et al., 2015). Dans cette étude, les auteurs montrent que l’infection favorise la monopoïèse au détriment de la différenciation des cDC d'une manière dépendante de TLR-4 et de l’IFN-γ (Pasquevich et al., 2015). Au cours de la grippe, la diminution transitoire du nombre de Mo Ly6Chigh dans la MO et leur nombre élevé dans le sang, supportent l’idée que l’infection favorise la monopoïèse dans la MO. Afin de confirmer ces résultats, il serait intéressant d’évaluer la monopoïèse (i) in vivo en mesurant l’incorporation de BrdU ou (ii) in vitro par le test clonogénique des progéniteurs de granulocytes/monocytes (CFU-GM). Notre observation est en accord avec le recrutement de Mo Ly6Chigh rapporté dans les poumons de souris infectées par IAV (K. L. Lin et al., 2011) (S.-J. Lin et al., 2014) (Susanne Herold et al., 2008) (Stifter et al., 2016) (G. T. Ellis et al., 2015).

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Lors des infections microbiennes, la monopoïèse est très souvent accélérée pour permettre la production de Mo Ly6Chigh capables d’aller combattre l’infection. Les fonctions monocytaires sont déterminées par des signaux locaux dans les tissus où ces monocytes sont recrutés (Askenase et

al., 2015) (Arnold et al., 2007; Yang et al., 2014). Cependant, récemment, une étude a montré que

les fonctions des monocytes pouvaient être reprogrammées directement dans la MO, avant même que ces cellules arrivent dans le tissu infecté. En effet, l’infection locale intestinale par Toxoplasma

gondii altère la monopoïèse principalement en reprogrammant dans la MO, les progéniteurs de

monocytes, les cMoP, pour générer des Mo Ly6Chigh avec une fonction anti-inflammatoire (Askenase et al., 2015). Dans notre projet, l’analyse de phénotype/ fonction des Mo Ly6Chigh suggère que ces cellules sont constituées d’une population mixte de monocytes régulateurs/inflammatoires dans la MO d'animaux infectés, 7 jours après infection. En effet, nous observons une augmentation de l’expression des gènes cd200, socs3, sca-1, et une diminution de

cx3cr1 7 jours de l’infection, reflétant ainsi un phénotype plutôt anti-inflammatoire, d’après

l’étude de Askenase et ses collègues. Par contre, à l’inverse de cette étude, nous observons également une augmentation de l’expression de gènes pro-inflammatoires (il6, inos) par les Mo Ly6Chigh de la MO de souris infectées. Notre étude fonctionnelle montre également que les Mo Ly6Chigh de souris infectées produisent de façon importante des cytokines inflammatoires et anti- inflammatoires, IL-6 et IL-10, respectivement. Ces résultats semblent suggérer que l’infection pulmonaire par le virus grippal peut reprogrammer la fonction des Mo Ly6Chigh avant leur sortie de la MO. Des études supplémentaires seraient nécessaires pour établir si l'infection grippale peut altérer la fonction des cMoP. Nous avons réalisé une étude préliminaire du phénotype des Mo Ly6Chigh à des temps plus tardifs après infection. Bien que non présentés, nos résultats montrent que 14 jours après infection par le virus IAV, les Mo Ly6Chigh de souris infectées ont un phénotype proche de celui des souris contrôles suggérant que ce phénotype mixte pro et anti-inflammatoire est un phénotype transitoire. La mise en évidence des monocytes anti-inflammatoires dans la MO pourraient coïncider avec une étape de résolution de l’infection. En d’autres termes, après une étape de réponse inflammatoire nécessaire pour se débarrasser de l’agent pathogène, une réponse anti-inflammatoire est nécessaire pour permettre le contrôle de cette réponse et un retour à l’homéostasie.

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Parallèlement aux Mo Ly6Chigh, nous avons montré pour la première fois une diminution drastique dans le nombre des Mo Ly6Clow/- dans la MO et dans le sang de souris infectées. A noter que cette deuxième population de monocytes joue un rôle important dans la phase de résolution de la grippe en patrouillant et réparant les cellules endothéliales endommagées par une infection (Chao Shi et

al., 2011). Deux hypothèses ont été émises concernant cette diminution. La première suggère que

ces cellules migrent vers le poumon ou vers les organes périphériques et ne sont pas renouvelées. Ceci est en accord avec le recrutement de Mo Ly6Clow/- montré par Stiefter et ses collègues dans les poumons de souris infectées par l'IAV (Stifter et al., 2016). Dans les poumons, les Mo Ly6Clow/- semblent avoir une certaine plasticité, puisqu’elles peuvent se transformer en Mo Ly6Chigh, un processus contrôlé par les IFN-I (Stifter et al., 2016). Selon la littérature, certaines études montrent que les Mo Ly6Clow/- sont dérivées des Mo Ly6Chigh (Chen Varol et al., 2007), (Yrlid et al., 2006), (Sunderkotter et al., 2004). Ces résultats sont controversés mais dans notre modèle (contexte de la grippe), la deuxième hypothèse séduisante serait une augmentation de la monopoïèse vers la production des Mo Ly6Chigh au détriment des Mo Ly6Clow/-.

Ces monocytes sont caractérisés par leur forte expression de la molécule CX3CR1. Cependant, il est à ce jour difficile d’étudier cette population de monocytes, notamment dans les tissus périphériques tels que les poumons car il n’existe pas d’anticorps murins anti-CX3CR1 efficace. Seule l’utilisation de souris CX3CR1 Knock in GFP pourrait nous permettre de mieux appréhender leur cinétique de disparition dans la MO et de recrutement dans les poumons.