Réponse immune lors de l’infection

Pendant les phases précoces de l’infection par le HCV, la concentration sérique d’ARN viral augmente rapidement durant les premiers jours et reste élevée pendant la période d’incubation qui dure 10 à 12 semaines après la contamination (Thimme et al., 2001). L’analyse de l’expression des gènes dans un foie infecté par le HCV a montré la production d’IFN de type I et la stimulation des gènes induits par l’IFN quelque soit l’évolution de l’hépatite (Thimme et al., 2002). L’absence de

décroissance de la charge virale dans les phases précoces, indique que le HCV perturbe la machinerie antivirale.

Immunité innée

L’implication des cellules NK dans la clairance du HCV n’est pas encore parfaitement élucidée. Un haplotype de récepteur inhibiteur des NK semble associé à la clairance spontanée du virus. Les patients homozygotes pour KIR2DL3 avec HLA-C1 ont plus de chance d’éliminer le HCV indiquant qu’une réponse NK inhibitrice diminuée confère une protection contre le HCV (Khakoo et al., 2004). Ce travail souligne l’importance de la réponse NK dans le contrôle des infections virales.

Les DC jouent un rôle primordial dans la réponse innée en interagissant avec les cellules NK. Les DC ont deux moyens pour activer les NK : production de cytokines (IL-12, IL-18, IFN-α) ou expression de ligands activateurs. En réponse à l’IFN-α, les DC expriment des chaines proches des chaines HLA de classe I (MICA/B) et activent les cellules NK après stimulation du récepteur NKG2D (Jinushi

et al., 2003). De façon surprenante, les DC des patients infectés par le HCV ne sur-

expriment pas les chaînes MICA/B après stimulation par l’IFN-α et n’arrivent pas à activer les cellules NK. Le manque d’activation des cellules NK par les DC pourrait expliquer le faible taux de clairance spontanée du virus par les patients infectés malgré un fort taux d’IFN-α dans le foie (Thimme et al., 2002). De plus les cellules NK régulent négativement les fonctions DC en présence d’hépatocytes par la sécrétion de cytokines suppressives, IL-10 et TGF-β (Jinushi et al., 2004).

Les DC sont des cellules présentatrices d’antigènes impliquées dans la stimulation de la réponse immune adaptative. Une présentation d’antigène défective

par les DC est évoquée pour expliquer la défaillance de la réponse T spécifique du HCV. Des DC dérivées de monocytes de patients infectés par le HCV ont une activité de stimulation des CD4+ diminuée (Della Bella et al., 2007). La capacité de production de l’IFN-α des DC plasmacytoïdes chez les patients infectés par HCV semble diminuée (Dolganiuc et al., 2006). L’infection directe par le virus des DC pourrait expliquer ce mécanisme (Bain et al., 2001; Kanto et al., 2004). Cette infection directe des DC in vivo est remise en cause par certains auteurs. Les concentrations d’ARN HCV associés au DC semblent très faibles (<1 copie par cellules) (Pachiadakis et al., 2005) et l’ARN HCV n’a pas pu être mis en évidence au niveau des DC dérivées de monocytes provenant de chimpanzés chroniquement infectés (Larsson et al., 2004).

Les protéines virales interagissent avec la réponse immune innée. Les récepteurs Toll-like (TLR) sont activés par des molécules associées au virus et ils induisent la production de cytokines pro-inflammatoires ou d’IFN de type I. Il a été montré que la protéine NS3 est capable d’interférer sur les voies de signalisation médiées par les Toll-like récepteurs (Foy et al., 2005; Li et al., 2005; Meylan et al., 2005). De même, la liaison de E2 avec le CD81 des cellules NK inhibe leur activation (Crotta et al., 2002). Les protéines de capside et E1 introduites dans des DC de patients sains diminuent leur capacité à stimuler la réponse T allogénique (Sarobe et

al., 2002). Les protéines NS3 et NS4 influencent la production de cytokines par les

Immunité adaptative cellulaire

La clairance du virus est dépendante de la réponse adaptative cellulaire (Dustin & Rice, 2007). Lors de l’infection aiguë, les lymphocytes T activés migrent dans le foie (Thimme et al., 2002). L’accroissement des cellules T CD4+ et CD8+ et la production d’IFN-γ coïncident avec la décroissance de la charge virale. Une réponse de type Th1 intense dirigée contre de nombreux épitopes du virus est détectée dans les situations de guérisons spontanées du virus (Thimme et al., 2001). Lors de la phase aiguë, une prolifération importante des cellules CD4+ spécifiques du HCV, associée à une forte production d’IFN-γ par ces cellules a été décrite pour les patients éliminant spontanément le virus (Kaplan et al., 2007). Comme pour les lymphocytes T CD4+, une réponse persistante et forte des CD8+ est observée chez la majorité des patients qui ont une infection résolutive (Lauer et al., 2004). La proportion de lymphocytes T CD8+ spécifiques du HCV est élevée pendant la phase aiguë (2 à 8 % des cellules T CD8+ périphériques, toutefois celle-ci diminue lors de la phase chronique (He et al., 1999). Malgré un nombre important de lymphocytes T cytotoxiques (CTL), une partie de ces cellules sont « anergiques » pendant la phase aiguë, comme le montre leur incapacité à produire de l’IFN-γ et à proliférer en réponse aux antigènes du HCV (Gruener et al., 2001; Lechner et al., 2000).

Une défaillance primaire ou un épuisement des cellules T lors de la phase aiguë sont impliqués dans la persistance virale. Thimme et collaborateurs ont décrit la réponse précoce après un accident d’exposition au sang (Thimme et al., 2001). Quelques patients asymptomatiques qui évoluent vers une hépatite chronique ne présentent aucune réponse T spécifique anti-HCV, suggérant une défaillance primaire des cellules T. Gerlach et collaborateurs ont rapporté des cas de patients

qui perdent leur réponse T cinq à six mois après une hépatite aiguë (Gerlach et al., 1999). Différentes études sur le phénotype de différentiation des T CD8+ ont mis en évidence un défaut de maturation de ces cellules. Lors de la phase aiguë, la différentiation des cellules T CD8+ centrales mémoires (CCR7+) en cellules effectrices cytotoxiques (CCR7-) est défaillante en raison du blocage de la sécrétion d’IL-2 (Accapezzato et al., 2004b; Francavilla et al., 2004). Dans la phase chronique, les lymphocytes T CD8+ spécifiques du HCV, mais aussi les T CD8 + spécifiques du CMV, présentent un phénotype moins mature suggérant une influence de l’infection par HCV dans la différentiation des T CD8+ (Lucas et al., 2004). Or, il a été montré que les cellules T CD8+ spécifiques du HCV les plus matures (CD27- et CD28-) ont des capacités de production d’IFN-γ et de cytotoxicité plus élevées que des cellules moins différentiées (Wedemeyer et al., 2002). Lors de la phase chronique, la fonction des cellules CD4+ est altérée et leur activité n’est pas soutenue (Ulsenheimer et al., 2003). Des études chez le chimpanzé guéri ont mis en évidence le rôle essentiel des cellules CD4+ pour le développement d’une réponse T CD8+ efficace protégeant contre la persistance du HCV. Le rôle de la réponse CD8+, lors de l’hépatite chronique, sur l’inflammation et le contrôle de la réplication reste controversé. Des études ont montré que la réponse des CTL est inversement corrélée à la charge virale, suggérant un effet inhibiteur sur la réplication du HCV (Nelson et al., 1997). Ces résultats n’ont pas été retrouvés par d’autres investigateurs (Wong et al., 1998). Les T CD8+ des patients chroniquement infectés ont une moindre capacité à proliférer et produisent moins d’IFN-γ en réponse à des antigènes viraux (Wedemeyer et al., 2002). Le HCV est caractérisé par sa distribution en quasi- espèce chez les patients. Des mutations génomiques peuvent survenir dans les régions des épitopes reconnus par les T CD8+ un an après l’infection aiguë (Cox et

al., 2005). Ces mutations sont plus fréquentes chez les patients évoluant vers la

chronicité que chez les patients éradiquant le virus spontanément (Erickson et al., 2001). Le mécanisme observé est une baisse de l’affinité de liaison ou une diminution de la reconnaissance des peptides par le TCR ou un dysfonctionnement au niveau du protéasome lors de l’assemblage (Seifert et al., 2004; Tester et al., 2005; Timm et al., 2004). L’association de la protéine de capside avec un domaine du récepteur du complément C1q sur les lymphocytes T diminue la prolifération de ces cellules et la production d’IL2 (Kittlesen et al., 2000).

De nombreuses études ont montré le rôle des cellules T régulatrices dans la physiopathologie de différentes maladies telles que les infections, les pathologies auto-immunes ou les cancers. La fréquence de ces cellules T régulatrices (CD4+ et CD25+high) est plus importante chez les porteurs chroniques du HCV que chez les patients ayant éliminé spontanément le virus ou des patients contrôles non infectés (Cabrera et al., 2004). De plus ces cellules ont une fonction suppressive sur les T CD8+ spécifiques du HCV en produisant de l’IL10 ou du TGF-β (Boettler et al., 2005; Cabrera et al., 2004; Sugimoto et al., 2003). La production d’IL10 favorise la persistance virale mais limite la destruction du foie (Accapezzato et al., 2004a). Une corrélation positive a été montrée entre la fréquence des CD4+ CD25+ high et la charge virale HCV. Toutefois les raisons pour laquelle les cellules T régulatrices sont augmentées dans l’infection par le HCV restent inconnues.

Immunité adaptative humorale

Le rôle de l’immunité humorale dans l’évolution de la pathologie n’est pas clairement compris. La séroconversion est relativement décalée lors d’une infection

primaire; la réponse anticorps n’est détectée qu’après le pic des aminotransférases indiquant l’existence de lésions hépatiques induites par l’immunité (Major et al., 2004; Thimme et al., 2002). Les protéines non structurales sont ciblées avant les glycoprotéines d’enveloppe. La réponse humorale n’est pas indispensable à la clairance de l’infection aiguë. Elle peut même diminuer après une infection résolutive (Cooper et al., 1999; Logvinoff et al., 2004; Takaki et al., 2000). L’apparition des anticorps neutralisants est significativement décalée dans la phase aiguë. Chez le chimpanzé, l’apparition d’anticorps dirigés contre la région HVR1 de E2 est associée à une évolution vers la chronicité (Major et al., 2004). Chez l’homme, La présence d’anticorps neutralisants dirigés contre les glycoprotéines d’enveloppe à la phase aiguë semble un facteur péjoratif de guérison spontanée (Kaplan et al., 2007). En utilisant le modèle des pseudo-particules du HCV (HCVpp) des anticorps neutralisants ciblant les glycoprotéines d’enveloppe ont pu être mis en évidence dans le sérum de patients chroniquement infectés (Bartosch et al., 2003b; Logvinoff

et al., 2004). Malgré la présence d’un titre élevé d’anticorps neutralisants, l’infection

persiste ; ceci indique que la réponse humorale est décalée par rapport à l’évolution du virus. Il a été montré que les anticorps neutralisants ciblent la quasi-espèce qui n’est déjà plus dominante dans le sérum des patients (Dustin & Rice, 2007). Même si les anticorps neutralisants ne peuvent pas guérir une infection par le HCV, ils jouent un rôle partiel de prévention. Les études de vaccination et des immunisations passives chez le chimpanzé ont montré que les anticorps dirigés contre E1 et E2 peuvent conférer une certaine protection chez le chimpanzé (Farci et al., 1994).

Environnement tolérogène du foie

Etant donné que le foie est irrigué par le sang provenant du tractus digestif, il est exposé à des antigènes de l’alimentation ou de la flore intestinale. C’est pourquoi, malgré l’abondance de cellules présentatrices d’antigènes, ce mécanisme de présentation conduit à une tolérance ou à une activation limitée des cellules T. L’analyse des lymphocytes infiltrés dans le foie a montré des résultats différents de l’analyse des cellules mononucléées du sang périphérique (Penna et al., 2002; Schirren et al., 2000). L’environnement immunologique du foie est potentiellement tolérogène pour les cellules T infiltrées (Crispe, 2003). Les cellules sinusoïdales endothéliales, les cellules de Küpffer et les DC du foie semblent impliquées dans ce phénomène (Lau & Thomson, 2003).