Efficacité et limite des traitements actuels

Depuis la découverte du HCV en 1989, l’efficacité des traitements anti-HCV n’a cessé de progresser. Au début des années 1990, la monothérapie avec de l’IFN-

α standard permettait d’obtenir 10% environ de réponse virologique prolongée, définie par l’indétectabilité de l’ARN viral sérique 6 mois après l’arrêt du traitement. Avec la bithérapie associant l’IFN et la ribavirine à la fin des années 1990, le taux de guérison est passé à 40 % environ. Après 2000, les nouveaux IFN conjugués au polyéthylène glycol (PEG-IFN) ont permis encore d’accroître les taux de réponse virologique prolongée. Le traitement de l’hépatite C repose aujourd’hui sur l’association de ribavirine et de PEG-IFN (Fried et al., 2002; Manns et al., 2001). Le taux de guérison atteint globalement 56% avec cette combinaison mais il est influencé par le génotype viral. Environ 45% des patients infectés par un génotype 1 parviennent à éliminer le virus après 48 semaines de traitement, alors que les patients infectés par un génotype 2 ou 3 éliminent le virus dans près de 80% des cas.

Les patients présentant une résistance au traitement ne forment pas un groupe homogène. L’échec thérapeutique peut prendre plusieurs formes :

- la non réponse ou l’absence de diminution significative de l’ARN viral sous traitement

- l’échappement défini par une reprise de la réplication sous traitement malgré une inhibition préalable sous traitement

- la rechute définie par la négativation de l’ARN sérique en fin de traitement et reprise de la réplication virale après l’arrêt du traitement.

Des études menées sur les cinétiques de décroissance de l’ARN viral au cours des premières semaines de traitement ont permis d’affiner les profils de réponse et d’identifier des marqueurs permettant d’optimiser le suivi thérapeutique. La décroissance virale au cours des trois premiers mois de traitement est devenue un critère essentiel pour mesurer l’efficacité des traitements actuels. Il a été montré chez les patients infectés par le génotype 1, qu’une décroissance de l’ARN d’au moins un facteur cent (2 log) avait une valeur prédictive positive de guérison relativement modeste, de 55 à 80 %, mais une excellente valeur prédictive négative, de 98 à 100% (Pawlotsky, 2003). Il s’agit à présent d’un critère décisionnel pour l’arrêt ou la poursuite du traitement au delà de trois mois pour une durée totale de 48 semaines. Le pourcentage de réponse virologique prolongée obtenu chez les patients infectés par un génotype 2 ou 3 étant de 80% environ, aucune mesure de l’ARN HCV n’est actuellement recommandée en cours de traitement.

Afin d’améliorer le taux de réponse virologique soutenue, différentes approches thérapeutiques fondées sur les données de cinétique précoce de décroissance de l’ARN viral sont en cours d’investigation. Des données récentes indiquent que chez les patients infectés par un génotype 1 présentant une faible charge virale préthérapeutique (< 600 000 UI/ml) la durée du traitement pourrait être réduite à 24 semaines si l’ARN viral est négatif après 4 semaines de bithérapie (Jensen et al., 2006; Zeuzem et al., 2006). Pour les patients infectés par un génotype 2 ou 3, la durée du traitement qui est de 24 semaines pourrait être réduite à 12 ou 16 semaines si l’ARN viral après 4 semaines de bithérapie est négatif (Mangia et al., 2005; von Wagner et al., 2005; Yu et al., 2007). Toutefois, ces résultats sont remis

en question par une étude récente montrant, chez 1469 patients infectés par un génotype 2 ou 3 que le taux de guérison après 16 semaines de traitement était inférieur au taux de guérison après 24 semaines de traitement (62% versus 70%, p< 0,001) (Shiffman et al., 2007). Chez les patients présentant un ARN HCV indétectable à la quatrième semaine de traitement, le taux de guérison était également plus faible dans le groupe des patients traités 16 semaines (79% versus 85%, p=0,02). Il a été montré récemment que la décroissance de la charge virale après 4 semaines de traitement chez les patients co-infectés HIV-HCV était aussi un marqueur prédictif de la réussite ou de l’échec du traitement (Payan et al., 2007).

Les paramètres impliqués dans la résistance au traitement peuvent être classés en 3 groupes : les facteurs viraux, les facteurs de l’hôte, et les facteurs pharmacologiques. L’évolution de la charge virale au cours des premières semaines de traitement intègre ces différents paramètres et constitue probablement le meilleur marqueur pronostic de réponse. Les études de cinétique de réplication sous traitement par IFN, reposant sur des mesures fréquentes des concentrations d’ARN viral et la modélisation mathématique des données ont permis d’émettre des hypothèses sur les mécanismes d’action des antiviraux (Neumann et al., 1998; Zeuzem et al., 2001). Durant un traitement, les concentrations d’ARN viraux décroissent selon une cinétique biphasique : la première phase, très rapide, survenant au cours des 48 premières heures correspond à l’arrêt de la réplication par un effet antiviral direct et non spécifique ; la deuxième phase, plus lente correspond à la clairance des cellules infectées par le système immunitaire. Récemment, une décroissance triphasique de la charge virale a été observée chez des patients sous IFN associé ou non à la ribavirine (Bergmann et al., 2001; Herrmann et al., 2003).

Une première phase de décroissance rapide pendant les deux premiers jours, une deuxième phase (épaulement) durant 4 à 28 jours pendant laquelle la décroissance virale est lente suivie d’une nouvelle décroissance rapide. Cette troisième pente de décroissance est souvent plus prononcée chez les patients recevant de la ribavirine. Cette cinétique triphasique serait liée à un nombre élevé d’hépatocytes infectés avant l’initiation du traitement. Lors de la troisième phase, l’effet mutagène de la ribavirine pourrait expliquer la pente plus prononcée chez les patients traités par IFN et ribavirine par rapport aux patients traités par IFN seul (Dahari et al., 2007).