Réponse dans les hyperprolactinémies

Chez des patients ayant des micro ou macroprolactinomes, la bromocriptine normalise les taux de prolactine, restaure les fonctions gonadiques et réduit la masse tumorale.

On obtient 80 à 90 % de contrôle de l’hyperprolactinémie dans les microprolactinomes avec réduction tumorale.

Concernant les macroprolactinomes, on obtient 70 % de contrôle de l’hyperprolactinémie et une réduction du volume tumorale importante.

Chez la plupart des personnes atteintes de macroprolactinomes, les céphalées et les troubles du champ visuel s’améliorent de façon spectaculaire en quelques jours après la première administration de bromocriptine.

Il en est de même pour les fonctions gonadiques et sexuelles avant même la normalisation de la prolactinémie.

La normalisation du taux de prolactine s’accompagne aussi d’une augmentation de la densité osseuse chez la femme et l’homme ainsi que l’amélioration de la qualité du sperme chez l’homme.

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1.3. La cabergoline (Dostinex®) 87,88

La cabergoline est un dérivé synthétique de l’ergot de seigle appartenant aux dérivés amidiques des alcaloïdes de l’ergot de seigle (voir figure 34).

Le noyau tétracyclique ergolène est relié par une liaison amide à une structure urée à partir de laquelle est déterminée la dénomination chimique de la cabergoline : (8β) -N- [3-(diméthylamino) propyl]-N-éthylamino)carbonyl]-6-(2-propényl)- ergolin-8-

carboxamide.

Elle se présente sous forme de sel diphosphaté (2H3PO4).

1.3.1. Relation structure activité

Tout comme la bromocriptine, la cabergoline et la dopamine ont en commun la structure 4-(2-aminoéthyl) benzène qui permet l’activité dopaminergique ( voir figure 35).

Figure 35 : Relation structure activité de la dopamine et de la cabergoline Figure 34 : Structure de la cabergoline

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1.3.2 : Forme galénique

Dostinex® liste 1 :

- Comprimé à 0,5 mg

Cabergoline ® liste 1 – Générique : - Comprimé à 0,5 mg

1.3.3 : Propriétés pharmacodynamiques

● Mécanisme d’action

Si son action pharmacologique est semblable à celle de la bromocriptine, son affinité pour les récepteurs dopaminergiques D2 est plus grande. Sa caractéristique majeure est sa durée d’action puissante et prolongée

Elle se fixe spécifiquement sur les récepteurs D2 dopaminergiques aux niveaux des cellules lactotropes de l’hypophyse.

L’inhibition de la lactation se fait selon un mécanisme similaire à celui de la bromocriptine mettant en jeu une inhibition de l’adénylate cyclase et une diminution des concentrations intracellulaires en calcium et en phosphatidylinositol.

Elle inhibe d’une part l’exocytose des granules de stockage de prolactine et d’autre part la transcription du gène de l’hormone lactogène.

● Comparaison effets cabergoline / bromocriptine 89,90

En règle générale, la prolactinémie est contrôlée au bout de 4 à 6 semaines de traitements.

Après administration de 0,5 mg de cabergoline par semaine pendant plusieurs semaines, la prolactinémie atteint un plateau dès la 4e _{semaine. En respectant une prise}

hebdomadaire de cabergoline sur plusieurs semaines, la diminution de la prolactinémie se situe aux alentours de 80% à 90%.

Quant à la bromocriptine, elle ne permet pas d’être sous la valeur limite du dosage et apparait moins efficace que la cabergoline (voir figure 36).

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Figure 36 : Evolution des taux de prolactine traités par bromocriptine et cabergoline

1.3.4. Indications

La bromocriptine a pour indication le traitement des hyperprolactinémies

idiopathiques ou liées à la présence d’un prolactinome ainsi que leurs conséquences cliniques.

1.3.5. Posologies

La posologie initiale est de 0,5 mg de cabergoline par semaine en une seule prise, soit un comprimé par semaine.

Cette posologie de 0.5 mg par semaine sera maintenue pendant 4 semaines puis adaptée en fonction de la prolactinémie dont le dosage sera pratiqué la veille de la prise d’un comprimé.

Par la suite, la posologie sera soit maintenue, soit diminuée, soit augmentée par paliers de 0.5 mg en fonction de la prolactinémie mesurée au maximum toutes les quatre semaines jusqu'à l’obtention d’une réponse optimale au traitement.

Après équilibration, un dosage trimestriel s’avère suffisant.

La plupart des patients sont contrôlés par une dose inférieure ou égale à 1 mg par semaine. Dans ce cas, une prise unique hebdomadaire est suffisante. Cependant, la posologie peut varier de 0.25 à 2 mg, voir jusqu’à 4.5 mg par semaine.

Lorsqu’il est nécessaire de dépasser les 1 mg, il est recommandé de fractionner la dose hebdomadaire en deux prises ou plus selon la tolérance du patient.

Pour limiter les effets indésirables, l'administration du médicament doit se faire au milieu du repas, de préférence le soir, au coucher avec une légère collation. Elle est cependant mieux tolérée que la bromocriptine.

Les concentrations sériques de prolactine sont généralement normalisées deux à quatre semaines lorsque la posologie optimale est utilisée. Par ailleurs, la prolactinémie peut être encore significativement diminuée plusieurs mois après l'arrêt du traitement.

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1.3.6. Pharmacocinétique

Absorbée au niveau du tractus gastro-intestinal, la cabergoline subit un fort catabolisme hépatique.

Le pic plasmatique est atteint 2 heures après la prise et son état d’équilibre au bout de 4 semaines.

Fortement liposoluble, elle présente une forte affinité tissulaire et traverse la barrière hémato-encéphalique où elle atteint l’hypophyse et y sera ensuite dégradée.

La cabergoline a une durée d’action extrêmement longue puisqu’après une prise orale de 0,5 mg, l’effet antiprolactinémique est observé pendant plus de 7 jours.

Sa phase d’élimination plasmatique est comprise entre 70 et 115 heures.

L’élimination est essentiellement biliaire avec une excrétion fécale à plus de 70% et 15% de la dose ingérée est éliminée dans les urines.

1.3.7. Réponse dans les hyperprolactinémies

La cabergoline a été un progrès majeur dans le traitement des prolactinomes du fait notamment de leur meilleure tolérance qui facilite l’observance et l’acceptation à long terme par le patient.

A cela s’ajoute le fait que la cabergoline présente une meilleure efficacité sur le contrôle hormonal mais aussi tumoral avec une diminution de la taille tumorale dans 80% des cas et une disparition de la masse dans 1/3 des cas (Delemer 209).

Le taux de prolactine est contrôlé généralement après 4 à 6 semaines de traitement et la fertilité est retrouvée rapidement.

2. Les agonistes dopaminergiques non dérivés de l’ergot de