Dans notre premier article réalisé sous diète normale, nous avons tenté de révéler une intolérance au glucose liée à la déficience en GIP des souris Hnf4αΔIEC. Afin de stimuler la
réponse des incrétines et d’observer leurs effets sur la glycémie, un gavage oral de glucose a été effectué. Nous ne sommes pas parvenus à mettre en évidence une intolérance au glucose en dépit d’une déficience en GIP dans ces conditions. En effet, malgré la déficience en GIP et une amplitude de réponse plus faible, la réponse demeure, le signal est présent et est détectable et évolue de manière similaire aux animaux contrôles. Il pourrait alors médier des effets similaires, d’autant plus que chez des animaux Hnf4αΔIEC habitués à un manque de
GIP, l’organisme pourrait s’adapter en élevant sa sensibilité au GIP et ainsi rétablir une signalisation d’intensité similaire à celle du génotype contrôle. La seule condition à respecter dans ce cas serait donc la capacité à émettre un signal détectable.
Bien qu’une telle compensation n’ait pas été vérifiée, un autre élément peut néanmoins nuancer la capacité apparente des animaux Hnf4αΔIEC à maintenir une tolérance au glucose
intacte. La nature même du gavage utilisé : 2 mg de glucose/g de corps ne constitue pas un repas complet en soi et ne peut refléter que très mal la réponse des incrétines face aux aliments standards. Par ailleurs, le glucose ne semble pas être le meilleur sécrétagogue de GIP au contraire du gras. Cette propriété s’applique également pour GLP-1 chez l’humain (Wu et al., 2017). Le gavage à l’huile effectué au cours de notre étude sur la physiologie des souris sous diète grasse montre ainsi une réponse de GIP bien plus élevée chez les contrôles. Ce test souligne en outre l’ampleur de la déficience en GIP des animaux Hnf4αΔIEC exposés
à la diète riche en gras auparavant sous-estimée sous diète normale et suggérerait une nouvelle propriété de HNF4α à pouvoir sélectivement moduler la sensibilité des cellules de type K à différents nutriments. Or, même une nourriture classique non grasse pour rongeurs comporte un minimum de gras en plus des glucides. Un tel repas comparé à du glucose seul entraine une réponse différente en incrétines, qui pourrait aggraver la déficience en GIP des souris Hnf4αΔIEC surtout en présence de gras puisqu’elles ne répondent quasiment pas aux
lipides, alors que les contrôles y sont très sensibles. Toutefois, cette forte déplétion en GIP a été mesurée après 2 semaines de diète grasse. L’effet aigu d’un repas riche en gras reste alors inconnu quant à la réponse en GIP de souris Hnf4αΔIEC naïves.
Considérer les souris Hnf4αΔIEC comme tolérantes au glucose parait néanmoins
discutable sous diète normale et dépendrait surtout de leurs capacités à compenser une déficience en GIP qui peut évoluer selon le type de diète. Nous avons réussi à démontrer que les souris Hnf4αΔIEC maintenues sous une diète classique et soumises à un gavage de glucose
demeurent normoglycémiques. Pour tenter d’expliquer ce phénotype, nous avons questionné la sensibilité à l’insuline des souris Hnf4αΔIEC par un test de tolérance, dans l’éventualité que
les souris Hnf4αΔIEC déficientes en GIP soit malgré tout plus sensibles à l’insuline. En accord
avec la littérature, ces souris ne présentent pas de telle adaptation (Miyawaki et al., 2002) et montrent parallèlement une tolérance normale au glucose après injection par voie intrapéritonéale, ainsi qu’une sécrétion normale d’insuline après gavage. Nous avons alors
conclu que le dommage causé aux incrétines dans ce contexte était simplement insuffisant pour affecter la glycémie et ou probablement compensé puisque les sécrétions d’insuline restent normales et comparables aux contrôles après gavage. Mais des données manquent quant à la gestion glycémique après absorption d’un repas plus complet, incluant notamment des lipides en plus du glucose. Un tel repas aurait pu montrer une intolérance au glucose liée à un défaut de GIP plus prononcé, d’autant plus que GLP-1 ne semble pas pouvoir compenser les effets de GIP au niveau adipeux (sensibilisation à l’insuline). Il aurait donc été intéressant de stimuler la réponse aux incrétines par un mélange glucides/lipides per os puis de mesurer la sécrétion d’insuline et la tolérance au glucose associée. Un gavage à l’huile pour stimuler GIP suivi de clamps glycémiques auraient aussi déterminé avec précision les capacités de l’organisme à produire de l’insuline (clamp hyperglycémique) ou à y répondre (clamp euglycémique hyperinsulinémique) dans ces conditions (Ayala et al., 2011).
En effet, il est déjà reconnu qu’une déficience en GIP, ou du moins dans sa détection (polymorphisme GIPR E354Q), s’associe au risque de développer une certaine résistance à l’insuline et une intolérance au glucose chez l’humain (Sauber et al., 2010). Cette mutation affecte la séquence codante du GIPR et remplace le glutamate en position 354 par une glutamine au niveau d’un domaine transmembranaire. Ce polymorphisme affecte alors l’expression de surface du GIPR ainsi que son potentiel d’activation (Fortin et al., 2010). Pourtant, cette mutation confère également une protection non négligeable contre la survenue de maladies cardiovasculaires (Nitz et al., 2007) et un autre polymorphisme du GIPR a été associé à une adiposité plus faible (Lyssenko et al., 2011). En apparence paradoxale, le risque d’insulinorésistance lié à l’altération du GIP semble alors supplanté par ses bienfaits systémiques de telle sorte que le GIPR Glu354Gln n’est en aucun cas associé au risque de développer un DT2 (Almind et al., 1998; Kubota et al., 1996; Nitz et al., 2007). La perte de fonction du couple GIP/GIPR peut donc engendrer une forme de diabète, mais ne semble pas pour autant influencer le développement de DT2, ce qui pourrait s’apparenter au MODY.