Régulation de l’activité thermogénique

L’activité thermogénique dépend principalement de l’expression et de l’activité d’UCP1. Ces derniers sont souvent régulés par le système nerveux sympathique, activé suite aux changements environnementaux. Néanmoins, cette activité peut être modulée par plusieurs autres facteurs que je détaillerai dans ce chapitre.

2.6.1 Les récepteurs β-adrénergiques

Le froid représente le régulateur dominant de l’activité des adipocytes thermogéniques. Ce régulateur peut agir de différentes manières : 1) il active la sécrétion de la noradrénaline par les terminaisons nerveuses sympathiques innervant les TAB et TABr. 2) En plus des terminaisons nerveuses, les macrophages activées du TA sont capables de secréter des catécholamines, comme la noradrénaline, en réponse au froid (Nguyen et al., 2011). La noradrénaline va activer les récepteurs α- et β-adrénergiques et induire une cascade de signalisation capable de moduler l’expression de plusieurs gènes thermogéniques (Collins, 2011). Les récepteurs α1 et α2 sont couplés à une protéine Gq et Gi respectivement. Ils vont inhiber l’activité de l’adénylate cyclase directement ou par l’intermédiaire du Ca2+ intracellulaire. Par contre, les récepteurs β-adrénergiques sont eux couplés à des protéines Gs activatrices de la voie de signalisation de l’AMPc et ainsi de la thermogenèse. Une telle co-présence entre deux systèmes opposés permettrait au TA de moduler sa réponse à une stimulation par la norépinephrine (Cannon and Nedergaard, 2004).

63 En plus du froid, les adipocytes thermogéniques vont être recrutés et activés dans des situations où les catécholamines sont secrétées de manière importante comme par exemple lors d’un stress telle que la peur ou la douleur (Carter et al., 2011). Dernièrement une étude a pu montrer le recrutement d’adipocytes brites chez des grand-brulés présentant donc un stress adrénergique intense (Sidossis and Kajimura, 2015). Comme nous avons déjà pu le voir, ceci est vrai aussi dans le cas de phéochromocytomes qui correspondent à des tumeurs de la glande surrénale entrainant une libération massive et continue de catécholamines (Ricquier et al., 1982). Chez ces patients, le tissu adipeux omental proche de la tumeur va présenter de nombreux adipocytes thermogéniques (Frontini et al., 2013).

La thermogenèse induite par les régimes est-elle aussi régulée par le système parasympathique que ce soit à long terme ou à court terme (Westerterp, 2004), ce que l’on appelle alors la thermogenèse postprandiale. Cette thermogenèse est dépendante de la taille et de la composition des repas et peut-être corrélée positivement à la teneur en acides gras polyinsaturés, particulièrement de type ω3 (Kim et al., 2015).

Chez les rongeurs, le récepteur β3-adrénergique est le récepteur adrénergique le plus abondant dans les adipocytes thermogéniques. Ce récepteur est couplé à une protéine Gs activatrice de la voie de signalisation de l’AMPc. Une fois activé par les catécholamines, ce récepteur va engendrer une activation de la PKA qui à son tour va phosphoryler la protéine CREB (Thonberg et al., 2002). Phosphorylée, CREB devient active et migre vers le noyau. Elle se fixe sur son élément de réponse, CRE, situé au niveau de plusieurs promoteurs de gènes impliqués dans la thermogenèse, y compris UCP1 (Cannon and Nedergaard, 2004). La PKA est aussi capable d’activer une autre voie des MAP kinase, comme la voie p38. Une fois activée, cette dernière phosphoryle le facteur de transcription « activating trascription factor 2 » (ATF2). A son tour, ATF2 active l’expression d’UCP1 et ainsi la thermogenèse (Cao et al., 2001).

Dans le cadre d’un travail collaboratif entre notre équipe et l’équipe de Tore Bengtsson en Suède, il a été montré que, bien que le récepteur β3-adrénergique soit le plus abondant dans les adipocytes, le récepteur β1-adrénergique était aussi capable d’induire la thermogenèse chez la souris. L’effet de ce récepteur n’est mis en évidence que lorsque

64 l’induction de la thermogenèse, et ainsi l’expression d’UCP1, ont été activés par le récepteur β1-adrénergique chez les souris β3-ADR-/- exposées au froid. Le récepteur β2-adrénergique présent au niveau des pré-adipocytes n’est pas impliqué dans la thermogenèse chez ces souris. De même, ce même travail a démontré que l’expression d’UCP1 était induite à la fois par les agonistes β1 et β3-adrénergiques dans les adipocytes humains in vitro ce qui n’était pas le cas de l’agoniste du récepteur β2-adrénergique (Mattsson et al., 2011).

Récemment, notre équipe a étudié l’implication dans la thermogenèse des canaux potassiques sensibles au pH «Twik-related acid-sensitive K+ channel » TASK-1, fortement exprimé dans le TABr des souris et de l’Homme. Nous avons pu démontrer que les souris invalidées pour le gène TASK-1 développent une réponse altérée à l’activation des récepteurs β3-adrénergiques, qui se traduit par une diminution de l’expression d’UCP1, de la lipolyse et de l’activité mitochondriale. Nos résultats montrent que ce canal contrôle l’activité des adipocytes bruns en modulant la voie de signalisation des récepteurs β- adrénergiques (Pisani et al., 2015).

2.6.2 Les peptides natriurétiques (NPs)

En plus de l’activité lipolytique de l’ANP et du BNP dont nous avons parlée précédemment, un travail collaboratif entre l’équipe de Sheila Collins aux Etats-Unis et notre laboratoire a récemment démontré que le taux circulant des peptides natriurétiques est induit suite à l’exposition au froid des souris invalidées pour le récepteur NPRc et que ceci induisait la thermogenèse. En effet, le traitement des souris par du BNP induisait l’expression d’UCP1 et de PGC-1α dans le BAT, accompagnée d’une élévation de la respiration et de la dépense énergétique. En addition, ils ont pu démontrer que l’effet de ces protéines sur l’expression des gènes impliqués dans la thermogenèse était dépendant de la voie GMPc/PKG/p38/ATF2 et de PGC-1α. Ces résultats ont été validés chez l’Homme. En effet, le traitement des adipocytes bancs humains in vitro par les peptides natriurétiques activait l’expression de PGC-1α et d’UCP1, la mitochondriogenèse et l’activité mitochondriale (Bordicchia et al., 2012).

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2.6.3 Les hormones thyroïdiennes

Comme les préadipocytes, les adipocytes thermogéniques matures expriment l’enzyme DIO2 responsable de la transformation de la T4 en T3. In vivo, L’expression de cette enzyme est induite par la voie de signalisation de l’AMPc activée suite à une stimulation adrénergique (Bianco and Silva, 1988). L’activité de DIO2 est capable d’induire, via l’action de la T3, l’expression du gène UCP1 grâce à la présence d’un élément de réponse aux hormones thyroïdiennes au niveau du promoteur de ce gène (Lee et al., 2013). En plus, il a été montré que la T3 était capable d’induire la mitochondriogenèse et ainsi la consommation d’oxygène dans les cellules en culture primaire des rongeurs et les préadipocytes humains (Lee et al., 2012a).

2.6.4 TRPM8

Le « Transient Receptor Potential Melastanin 8 » (TRPM8) est un des nombreux canaux ioniques impliqués dans la transmission des signaux extérieurs vers la cellule. C’est un canal calcique non sélectif détecteur du froid, il est essentiellement exprimé dans les nerfs sensoriels, le système nerveux central, la vessie et les vaisseaux sanguins (Peier et al., 2002). Outre le froid, ce récepteur peut être activé par les agents rafraichissants comme le menthol. Récemment, Ma et al. ont démontré que TRPM8 est présent et fonctionnel au niveau du TABr des souris. Ils ont ainsi montré que chez les souris TRPM8-/-, il existe un défaut au niveau de l’expression d’UCP1 et de la thermogenèse en réponse au froid (Ma et al., 2011). Plus tard, l’équipe de Roberto Vittor a montré que ce récepteur est présent au niveau des adipocytes blancs chez l’Homme et que l’activation de ce dernier induit une augmentation du taux de Ca++ intracellulaire. Ceci était accompagné par une induction de l’expression d’UCP1 et d’une activité thermogénique (Rossato et al., 2014). De notre côté, nous avons pu montrer qu’il existe une corrélation entre l’expression de TRPM8 et l’expression d’UCP1 dans les adipocytes humains in vitro.

2.6.5 Les autres activateurs

En plus des activateurs de la thermogenèse discutés ci-dessus, il existe de nombreuses autres molécules ayant le même effet. On peut citer, BMP8b qui est une

66 protéine produite et secrétée par les adipocytes bruns matures, agit sur ces deniers d’une manière autocrine pour amplifier leur réponse thermogénique suite à une activation adrénergique. En effet, la T3 et la BMP8b sont capable d’activer la thermogenèse en agissant directement sur les adipocytes bruns, ou indirectement par l’intermédiaire du système nerveux central (Harms and Seale, 2013)., L’acide aminé, citrulline, qui a été décrit comme activateur de l’expression d’UCP1, de PGC-1α et ainsi de la thermogenèse dans des explants de TAB de jeunes rats (Joffin et al., 2015). L’adénosine, un nucléoside purine omniprésent dans l’espace extracellulaire et secrété par le TABr suite à une stimulation nerveuse sympathique. Il a été démontré que l’adénosine induisait la lipolyse dans les adipocytes humains et les adipocytes bruns murins. Cet effet est médié par son récepteur A2A couplé à la protéine Gs, est requise pour induire la thermogenèse chez la souris (Bordicchia et al., 2012; Gnad et al., 2014). Le « Glucagon-like peptide 1 » (GLP-1) est capable d’activer le TABr chez la souris et l’Homme, directement au niveau des adipocytes par l’activation de son récepteur GLP-1R et de la voie PKA ou indirectement par la fonction endocrine du système nerveux central (Kooijman et al., 2015; Lockie et al., 2012). GLP-1 permet ainsi d’induire par exemple l’utilisation de glucose et d’AGs plasmatiques ou de diminuer la prise de poids. Ces données sont très intéressantes, car des agonistes de GLP-1R comme l’exendin-4 sont déjà utilisés pour traiter des patients diabétiques. Enfin, il a été récemment démontré qu’en plus de ces nombreuses implications physiologiques, le microbiote intestinal est capable de réguler d’une manière directe ou indirecte la fonction du TABr et ainsi la thermogenèse (Rosen, 2016).

Jusqu’à présent, nous avons vu les caractères communs entre les adipocytes bruns et brites. En effet, ces adipocytes partagent plusieurs points communs en relation avec leur fonction thermogénique, mais ils se distinguent par leur origine développementale et leur signature moléculaire. Ces derniers seront détaillés dans le chapitre suivant.

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