La mitochondrie

Le découplage respiratoire et la protéine UCP1, développés dans les paragraphes précédents, sont les effecteurs principaux de la thermogenèse. Ce dernier a lieu au niveau des mitochondries présentes en grandes quantités dans les adipocytes thermogéniques. En effet, l’induction de l’expression et de l’activité d’UCP1 au cours de la thermogenèse est accompagnée d’une augmentation de l’activité mitochondriale et ainsi de la consommation d’oxygène, afin de compenser le manque d’ATP. Cette induction peut être due à plusieurs facteurs dont l’augmentation de la mitochondriogenèse et le changement de la morphologie des mitochondries.

56 2.5.4.1 La mitochondriogenèse

La mitochondriogenèse, c'est-à-dire la multiplication du contenu en mitochondrie, nécessite d’abord la multiplication de l’ADN d’une mitochondrie mère, son allongement et ensuite la fission de cette dernière en plusieurs mitochondries filles. Il a été démontré qu’une stimulation de la voie β3-adrénergique induisait une augmentation du nombre des mitochondries d’un facteur trois (Klingenspor et al., 1996). Plus tard, l’équipe de Spiegelman a montré que le co-facteur-1α de PPARγ (« PPARγ co-factor-1α », PGC-1α) était induit par le froid (Puigserver et al., 1998). Et un an après, cette même équipe a démontré que PGC-1α était le facteur de transcription majeur impliqué dans la mitochondriogenèse (Wu et al., 1999a). En effet, PGC-1α induit l’expression des facteurs nucléaires de la respiration « Nuclear respiratory factor » (NRF-1 et NRF-2). Ensuite, PGC-1α et NRF-1 agissent ensemble pour induire le facteur de transcription mitochondrial A « Transcription Factor A Mitochondrial » (TFAM). Ce dernier est un régulateur direct de la réplication et la transcription de l’ADN mitochondrial (Wu et al., 1999a). Dans les adipocytes thermogéniques, PGC-1α est l’effecteur transcriptionnel principal de l’activation adrénergique, son expression et son activation étant directement régulées par cette voie de signalisation. Plus précisément, PGC-1α est : 1) Transcrit suite à l’effet du facteur de transcription « activating trascription factor 2 » (ATF2) activé par la voie adrénergique ; 2) Phosphorylé et donc activé par la protéine p38, elle-même activée en réponse à une stimulation sympathique. Activé, PGC-1α régule l’expression des gènes thermogéniques comme PPARγ, PPARα, le récepteur thyroïdien et plusieurs autres. Ensemble, PGC-1α et PPARγ induisent l’expression d’UCP1 (Harms and Seale, 2013). (Figure 18)

57 Plusieurs facteurs de transcription inhibent la thermogenèse en interférant avec l’activité et l’expression de PGC-1α. Par exemple, les membres de la famille des protéines du rétinoblastome (pRb), comme Rb1 et p107, inhibent la transcription de PGC-1α affectant ainsi l’expression des gènes spécifiques des adipocytes thermogéniques (Scimè et al., 2005). En plus, le co-répresseur nucléaire (Rip-140) se fixe sur PGC-1α pour inhiber l’activité de cette dernière (Hallberg et al., 2008). Et finalement, le récepteur nucléaire LXR-α recrute le Rip-140 pour inhiber l’activité de PGC-1α et ainsi l’expression d’UCP1 et la thermogenèse (Wang et al., 2008a).

2.5.4.2 Le changement morphologique

Figure 18. Contrôle de l’expression de PGC-1α et d’UCP1. Les catécholamines et les peptides natriurétiques,

par l’activation de leurs propres récepteurs, induisent une augmentation du taux d’AMPc et de GMPc intracellulaires. L’AMPc et la GMPc activent la PKA ou la PKG qui vont phosphoryler CREB et/ou la MAPK p38. Après leurs phosphorylations, CREB se lie à son élément de réponse pour induire l’expression de PGC-1α et d’UCP1 et p38 phosphoryle les facteurs de transcription impliqués dans l’expression de ces deux gènes comme ATF-2 et PGC-1α. AC : adénylate cyclase, ATF-2: activating transcription factor 2, CRE: CREB response element, CREB : cAMP response element binding protein, PPRE: PPARs response element, PRDM16 : PR domain containing 16, T3 : triiodothyronine, T4 :tetraiodothyroxine, DIO2 : déiodinase 2

58 La morphologie des mitochondries change suivant des cycles de fusion (morphologie tubulaire) et de fission (morphologie ronde) mitochondriales (Twig and Shirihai, 2011). Ces changements morphologiques sont corrélés au changement de l’activité et du stress mitochondriaux. Il a été démontré qu’il existe un lien entre la fragmentation des mitochondries et la demande d’énergie (Liesa and Shirihai, 2013). En 2014, Wikstrom et ses collaborateurs ont montré que les mitochondries des adipocytes bruns acquièrent une forme ronde suite à une stimulation adrénergique des souris et que ce changement morphologique était dû à la phosphorylation de la protéine « Dynamin Related Protein-1 » (DRP-1) (Wikstrom et al., 2014). A l’inverse des mitochondries fusionnées des cellules non différenciées et des adipocytes blancs qui possèdent des crêtes courts et linéaires, les mitochondries rondes des adipocytes thermogéniques affichent des crêtes laminaires (Frontini and Cinti, 2010). Récemment, notre équipe a démontré que la conversion des adipocytes blancs, issus des préadipocytes humains, en adipocytes thermogéniques est accompagnée d’une induction de l’expression d’UCP1 et d’une fission mitochondriale due à la phosphorylation de DRP-1. (Figure 19)

Figure 19. Analyse des mitochondries des adipocytes blancs et brites par microscopie électronique à transmission. Le TAB omental des patients atteints d’un phéochromocytome, les cellules humaines hMADS

non différenciées et les adipocytes blancs et brites sont analysés. Échelle = 1 µm. L: gouttelette lipidique. On remarquera la forme sphérique des mitochondries de l’adipocyte brite comparé à leur forme allongée dans l’adipocyte blanc et les cellules non différenciés. hMADS : human multipotent adipose derived stem cells.

59

2.5.5 La lipolyse

Selon Cannon et Nedergaard, la thermogenèse est essentiellement due à l’activation d’UCP1 par la lipolyse (Cannon and Nedergaard, 2004). Dans les adipocytes la lipolyse est déclenchée après la phosphorylation des lipases et de la PLIN par la PKA. Elle est observée par la libération d’AGs et de glycérol. Une partie de ces AGs sera libérée par les cellules et une autre partie sera prise en charge par les FABPs. Il a été démontré que les adipocytes bruns possèdent plusieurs types de FABPs comme la FABP3, non exprimées dans les adipocytes blancs (Vergnes et al., 2011). Ceci pourrait expliquer la faible présence d’AGs libres dans ces adipocytes malgré la vitesse élevée de la lipolyse. Les AGs seront ensuite acheminés par les FABPs dans les peroxysomes et surtout vers les mitochondries. Au niveau de ces derniers, ils vont subir la β-oxydation. Dans la mitochondrie, les AGs β-oxydés vont servir de substrats énergétiques afin de compenser le manque d’ATP dû au découplage. En outre, les AGs non métabolisés vont participer à la fonction d’UCP1 en modifiant la conformation de ce dernier ou en servant de navette de protons entre l’espace inter- membranaire et la matrice mitochondriale.