Origines des adipocytes brites

2.7.1 Origines développementales des préadipocytes brites

Les progéniteurs adipeux blancs ont été décrit comme provenant des MSCs dérivés du mésoderme. Or, chez les mammifères il a été montré que les progéniteurs adipeux peuvent émerger à la fois du mésoderme mais aussi de la crête neurale. Cette dernière dérive du neurectoderme et lors de la fermeture du tube neurale les cellules de la crête migrent vers différentes zones de l’embryon pour se différencier en différents types de cellules y compris les adipocytes (Billon et al., 2007).

Les progéniteurs des adipocytes bruns proviennent d’une sous-population du dermomyotome capable aussi de générer des cellules musculaires. La presque totalité des adipocytes du TABr interscapulaire provient de précurseurs exprimant Myf5. Ce dernier est un gène exprimé spécifiquement au niveau des précurseurs des muscles squelettiques (Seale et al., 2008). Cette origine commune entre adipocytes bruns et muscle squelettique est attestée par le fait que la signature génétique et le profil protéomique mitochondrial des adipocytes bruns sont plus apparentés avec ceux des cellules musculaires que ceux des adipocytes blancs (Forner et al., 2009). L’engagement dans la voie adipocytaire, au détriment de la voie musculaire, est dû essentiellement à l’expression de PRDM16 concomitante à la répression de Myf5 (Seale et al., 2008). Cette origine développementale est donc différente des progéniteurs du TAB. Néanmoins, les données disponibles sur ce sujet sont encore contradictoires. En 2008, Seale et ses collaborateurs définissaient les adipocytes brites comme dérivés de précurseurs Myf5 négatif (Seale et al., 2008). Par contre, une étude publiée en 2012 a montré que les précurseurs des adipocytes brites pouvaient exprimer Myf5 (Sanchez-Gurmaches et al., 2012). Ensuite, le groupe de Spiegelman a pu montrer qu’environ 10 à 15% des adipocytes brites exprimaient le Myh11. Ce dernier représente un des marqueurs les plus spécifiques des cellules musculaires lisses et non squelettiques (Long et al., 2014). Plus tard, une équipe montre que suite à une exposition des souris au froid les adipocytes bruns présents au niveau du TABr inter-scapulaire

68 proviennent de précurseurs exprimant PDGFRα, proches de la signature moléculaire des préadipocytes blancs (Lee et al., 2015). (Figure 21)

2.7.2 Précurseurs des adipocytes brites dans le TAB

Dans le TAB de l’individu adulte, les adipocytes brites peuvent provenir : 1) de la différenciation de novo des progéniteurs brites présents au sein du TAB et 2) de la conversion directe des adipocytes blancs matures en adipocytes brites. En plus des études sur l’expression de Myf5 et ou de Myh11, plusieurs autres études ont été réalisées sur l’origine des pré-adipocytes brites. Elles montrent au final que dans le TAB, il existe plusieurs sources de progéniteurs capables de se différencier en adipocytes brites.

Figure 21. Schéma représentant les origines développementales des différents types d’adipocytes.

69 Les adipocytes brites présent dans le TAB viscéral proviendraient de la prolifération et la différenciation des précurseurs des adipocytes blancs. Ces précurseurs expriment le « Platelet-Derived Growth Factor α » (PDGFR α), CD34 et le « Stem Cell Antigen-1 » (Sca-1) (Lee et al., 2012b). Une étude récente a montré que l’origine des adipocytes brites dans le TAB varie en fonction de la durée de la stimulation par le froid. Ils montrent que pendant la première semaine d’exposition des souris au froid, les adipocytes brites apparus proviennent soit de la conversion des adipocytes blancs en brites, soit de l’activation des adipocytes brites déjà présents mais inactifs. Par contre, au cours de la deuxième semaine d’exposition au froid, les adipocytes brites proviennent essentiellement de la différenciation des cellules périvasculaires exprimant PDGFRβ (Vishvanath et al., 2015b). Ces cellules, aussi appelées péricytes sont une source bien connue de progéniteurs adipeux et de manière plus générale des lignages mésenchylmateux (Crisan et al., 2008).

2.7.3 La conversion des adipocytes blancs en brites

Les études morphologiques des différents dépôts de TA ont permis de montrer l’existence de trois types d’adipocytes : uniloculés-UCP1 négatif, multiloculés-UCP1 négatif et multiloculés-UCP1 positif (Cinti, 2009). Les adipocytes multiloculés-UCP1 négatif représenteraient une étape intermédiaire entre les deux autres types d’adipocytes. La présence de ces trois types de cellules au sein du TAB laissait donc penser à une certaine plasticité des adipocytes. L’existence de cette plasticité était soutenue par le fait qu’une exposition des souris au froid induit un changement au niveau de la composition du TAB, où des adipocytes brites (multiloculés-UCP1 positif) apparaissent, sans qu’il y ait un changement au niveau du nombre des adipocytes (Barbatelli et al., 2010; Vitali et al., 2012). Cette source d’adipocytes brites à partir d’adipocytes blancs au niveau du TAB serait même prépondérante (Lee et al., 2015).

De façon intéressante, on trouve des adipocytes multiloculés-UCP1 négatif même au niveau du TABr. Ces adipocytes pouvant être considérés comme une étape intermédiaire dans la conversion des adipocytes blancs en bruns, Saverio Cinti a avancé le concept de transdifférenciation réversible entre les différents types d’adipocytes. En d’autres termes, l’exposition des souris au froid va induire la conversion des adipocytes blancs en adipocytes

70 brites pour augmenter la production de chaleur. Alors que durant l’exposition de ces souris à un environnement obésogénique les adipocytes bruns se transforment en adipocytes blancs dans le but d’augmenter leur capacité de stockage d’énergie (Cinti, 2009). Ce concept a été validé par une étude récente faite au sein de l’équipe de Christian Wolfrum en Suisse, qui démontre que les adipocytes brites qui apparaissent au niveau du TAB après une exposition au froid se reconvertissent en adipocytes blancs après un retour des souris à un température proche de la thermoneutralité (Rosenwald et al., 2013b). De la même manière, Jo et ses collaborateurs ont montré que les cellules souches dérivées du TAB sous-cutanée de l’Homme se différencient après 7 jours de culture in vitro en adipocytes multiloculaires exprimant UCP1 et plusieurs autres gènes spécifiques de l’adipocyte thermogénique. Mais, lorsque la durée de la différenciation est prolongée, ces derniers deviennent remplis de lipides contenus dans une large gouttelette lipidique et leur niveau d’expression d’UCP1 diminue (Jo et al., 2011).

Bien que les adipocytes brites et bruns partagent l’expression des gènes impliqués dans leur fonction thermogénique commune, comme: UCP1, CTP1M et PGC-1α. Il existe des gènes spécifiques de chaque type de cellules. Par exemple, les adipocytes bruns expriment

PRDM16, Zic-1, Lhx8, Meox alors que les adipocytes brites expriment CD137, Tbx1, PAT2, TMEM26 et CITED1 (Lo and Sun, 2013; Sidossis and Kajimura, 2015).