Les facteurs de transcription adipogénique

1.4.2.1 La famille des C/EBPs

Ce sont des facteurs de transcription possédant un domaine de liaison à la région CCAAT des promoteurs et un domaine à glissière de leucine (« leucine zipper ») leur permettant de former des homo-dimères ou des hétéro-dimères avec les autres membres de la même famille. Au cours de la phase précoce de la différenciation adipocytaire, ce sont les C/EBPβ et δ qui sont exprimés en premier lieu sous l’action de l’AMPc et des glucocorticoïdes respectivement (Yeh et al., 1995). Une étude faite sur un modèle de souris invalidé pour C/EBPβ et δ montre que ces deux protéines fonctionnent en synergie pour induire la différenciation terminale des adipocytes en induisant l’expression de C/EBPα et de PPARγ2 (Tanaka et al., 1997).

Il existe deux isoformes de C/EBPβ : l’activateur transcriptionnel LAP et l’inhibiteur transcriptionnel LIP (Descombes and Schibler, 1991). C’est le ratio entre les deux formes qui va déterminer l’effet plutôt activateur, ou plutôt inhibiteur de C/EBPβ. L’expression de C/EBPβ-LAP est induite par le traitement des pré-adipocytes par l’IBMX au cours de l’engagement adipocytaire, et inhibée au cours de la différenciation (Lechner et al., 2013). Une expression ectopique de C/EBPβ-LIP inhibe la différenciation adipocytaire des pré- adipocytes en inhibant l’expression de C/EBPα, PPARγ2 et FABP4. Par contre, une surexpression de C/EBPβ-LAP est capable d’induire les phases précoces et d’inhiber les

42 phases tardives de l’adipogenèse (Lechner et al., 2013; Yeh et al., 1995). C/EBPβ influence la différenciation terminale par l’induction de l’expression initiale de SREBP-1c, un régulateur essentiel du métabolisme de lipides dans les adipocytes. Avec la progression de l’adipogenèse, l’expression de C/EBPβ est inhibée par celle de C/EPBα, régulateur de l’expression de SREBP-1c au cours la phase tardive de l’adipogenèse (Payne et al., 2010).

Il a été montré que l’expression de C/EPBα précède celles de nombreux gènes adipocytaires et semble être capable d’activer sa propre transcription (Loftus and Lane, 1997). Les souris invalidées pour C/EBPα sont complètement dépourvues de TAB, ce qui montre l’essentialité de cette protéine dans la mise en place du TAB (Wang et al., 1995). Bien que les C/EBPs soient importantes pour la différenciation adipocytaire, ces facteurs restent incapables d’induire l’adipogenèse en absence de PPARγ. Par exemple, C/EBPα est incapable de restaurer l’adipogenèse dans les fibroblastes n’exprimant pas PPARγ. Par contre, une expression exogène de PPARγ est capable de restaurer l’adipogenèse des cellules déficientes en C/EBPα (El-Jack et al., 1999; Wu et al., 1999b).

1.4.2.2 La famille des PPARs

Les « Peroxysome Proliferator-Activated Receptor » PPARs sont des récepteurs nucléaires qui se dimérisent avec le récepteur à l’acide 9-cis rétinoïque « Retinoic X receptor » (RXR) pour activer l’expression des gènes ayant un élément de réponse de type PPRE (« PPARs response element ») au niveau de leurs promoteurs. Il a été montré que ce dernier est présent au niveau des promoteurs de très nombreux gènes impliqués dans l’adipogenèse (Spiegelman and Flier, 1996). Il existe 3 formes de PPARs chez les mammifères : PPAR α, β/δ et γ.

PPARγ est la forme la plus importante dans le TAB. On la trouve sous plusieurs

isoformes. Au niveau du TA, on distingue PPARγ1 et PPARγ2. Ces isoformes sont issus de l’épissage alternatif et de l’usage de différents promoteurs au cours de la transcription du même gène. Alors que PPARγ2 est strictement adipocytaire, on trouve PPARγ1 dans de nombreuses cellules comme les macrophages (Rosen and MacDougald, 2006). Dans le cadre de l’étude de l’implication de ces isoformes dans la différenciation adipocytaire, il a été démontré que PPARγ2 était plus efficace que PPARγ1 pour induire ce processus (Mueller et

43 al., 2002; Zhang et al., 2004). Néanmoins, PPARγ1 est lui aussi capable d’induire l’adipogenèse comme cela est le cas dans les souris invalidées pour PPARγ2 qui présente un TAB normal (Medina-Gomez et al., 2005).

L’activité de PPARγ durant la phase précoce de l’adipogenèse est dépendante du niveau d’AMPc. En effet une augmentation de ce niveau dans des cellules de préadipocytes murins était responsable de la génération des ligands activateurs de PPARγ (Tzameli et al., 2004). En addition, SREBP1c et C/EBPβ peuvent induire la production des ligands de PPARγ et ainsi l’activité de ce dernier (Hamm et al., 2001; Kim et al., 1998). Les effets des AGs et des PGs sur l’activité de PPARγ seront développés ultérieurement (voir partie II chapitre 4.3).

PPARα est exprimé dans le TA brun, le TAB, le cœur, les muscles et le foie. Il est

responsable de l’activation catabolisme des AGs, plus particulièrement la β-oxidation (Lee et al., 1995). Par ailleurs, chez des souris invalidées pour PPARα on observe une augmentation de la masse du TAB due à une hypertrophie et une hyperplasie adipocytaire, une induction de l’expression des récepteur Glut4 et donc une hypersensibilité des adipocytes à l’insuline (Knauf et al., 2006).

PPARβ/δ est exprimé dans les tissus qui métabolisent les lipides, comme l’intestin

grêle, les muscles squelettiques, le cœur et le TA. Il régule l’expression des gènes impliqués dans la mobilisation des AGs, tel que les FATPs, FABPs et l’ACS (Amri et al., 1995). Ce récepteur est activé essentiellement par les AGs à longues chaines et la prostacycline (voir partie II chapitre 4.3.1). Il est exprimé dans la phase précoce de l’adipogenèse. Et à l’inverse de PPARγ, PPARβ/δ seul est insuffisant pour induire ce processus. Il a été montré que l’effet de ce récepteur dans la différenciation adipocytaire revient à sa capacité à activer l’expression de PPARγ (Bastie et al., 1999). Des études chez les souris invalidées pour PPARβ/δ ont montré que PPARγ et PPARβ/δ, ensemble étaient important pour une accumulation maximale de lipides et une différenciation adipocytaire complète (Matsusue et al., 2004).

44 1.4.2.3 Les autres facteurs de transcription

En plus des C/EBPs et des PPARs, il existe plusieurs autres facteurs modulants la différenciation adipocytaire. Par exemple, les protéines appartenant à la famille des « kruppel like factor » (KLF). KLF15, exprimé dès la phase précoce de l’adipogenèse, favorise la différenciation des préadipocytes et induit l’expression de Glut4 (Gray et al., 2002; Mori et al., 2005). KLF5 induit l’adipogenèse en activant l’expression de PPARγ2 tandis que KLF2 et 7 l’inhibe. KLF6 favorise cette différenciation en inhibant l’expression du complexe « delta-like- 1/preadipocyte factor-1 » (dlk-1/Pref-1), inhibiteur de cette dernière. D’autres protéines de la famille des C/EBP comme C/EBPγ et CHOP se dimérisent avec C/EBPβ pour empêcher sa dimérisation avec C/EBPδ inhibant ainsi l’expression de PPARγ. Enfin, GATA2 appartenant à la famille des « GATA binding protein » se fixe sur le promoteur de PPARγ2 et inhibe son expression (Rosen and MacDougald, 2006).

En conclusion, l’ensemble de ces facteurs et de ces voies a pour principal but d’induire l’expression de PPARγ2, qui est lui le facteur crucial de l’adipogénèse. Cette étape est le point central de l’adipogénèse comme ont pu le décrire très récemment Park et collaborateurs, qui ont démontré que l’adipogenèse n’est déclenchée que lorsque l’expression de PPARγ2 atteint un seuil critique. Ils ont ainsi caractérisé l’existence de plusieurs boucles positives coordonnées qui vont contrôler le passage irréversible des pré- adipocytes dans l’adipogénèse (Park et al., 2012). (Figure 11)

Figure 11. Schématisation des étapes engageant la différenciation adipocytaire. Les boucles qui contrôlent

le passage irréversible des préadipocytes en adipocytes matures sont représentées en rouge. Illustrations d’après (Park et al., 2012).

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2 Le tissu adipeux brun (TABr)

A l’inverse du TAB, décrit ci-dessus, qui a pour principal rôle de stocker et libérer l’énergie, le rôle principal du TABr est de dissiper l’énergie sous forme de chaleur. Cette fonction est rendue possible par la présence exclusive de la protéine découplante 1 (UCP1) au niveau de la membrane interne des nombreuses mitochondries contenues par les adipocytes bruns.