A l’heure actuelle, plusieurs mécanismes régulent l’expression de HIC1 que ce soit positivement ou négativement. En effet, les protéines P53 et E2F1 permettent la transcription du gène HIC1 alors que la méthylation de son promoteur l’inhibe (Rood et Leprince 2013).
3.1 Activation de la transcription de la protéine HIC1 par la protéine P53
En amont de la boite TATA du promoteur P0 (Figure 30) se trouve un élément de réponse à la protéine P53, nommé PRE. En se fixant sur cet élément PRE, la protéine P53 va permettre la transcription du gène HIC1 (Chen et al., 2005). Cet élément PRE est nécessaire à la transcription du gène HIC1 puisque l’inactivation de la protéine P53 empêche la transcription de ce gène en réponse aux dommages à l’ADN (Wales et al., 1995 ; Chen et al., 2005 ; Britschgi et al., 2006).
3.2 Activation de la transcription de la protéine HIC1 par la protéine E2F1 Au niveau du promoteur proximal du gène HIC1 se trouve deux éléments de réponse pour la protéine E2F1. Il a été montré que la protéine E2F1 permet la transcription du gène HIC1 en se fixant sur ces éléments de réponse. De plus, en présence de DSBs, E2F1 se fixe sur ces éléments de réponse et augmente considérablement de 3 à 8 fois en fonction de la dose d’Etoposide le niveau d’expression d’ARN HIC1 dans les cellules Hep3B (Jenal et al., 2009).
3.3 Inactivation de l’expression de HIC1 par hyperméthylation de son promoteur Dans de nombreuses tumeurs solides, le gène HIC1 est retrouvé non exprimé. Cette inactivation a pour origine l’hyperméthylation de son promoteur. Par exemple, l’hyperméthylation du gène HIC1 est retrouvée dans 80% des patients atteints de cancer colorectal, dans les cancers du poumon (Eguchi et al., 1997), dans 67% des patients atteints du cancer du sein (Fujii et al., 1998) , dans 96% des patients atteints du cancer de la prostate (Morton et al., 1996), dans 38% des patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire (Kanai et al., 1999), ou encore dans 100% des gliomes (Uhlmann et al., 2003). Cette hyperméthylation du gène HIC1 conduit à la perte d’expression de la protéine dans ces différents cancers et peut être associée à l’agressivité des tumeurs et à une survie cellulaire nettement affaiblie (Wales et al., 1995 ; Nicoll et al., 2001; Rood et al., 2002). Cependant, la méthylation du gène HIC1 n’est pas toujours corrélée à la pathologie cancéreuse. En effet, l’équipe de Fujii et al., a montré que 1 seul allèle du gène HIC1 était hyperméthylé dans le tissu normal du sein contre deux dans les tissus mammaire cancéreux (Fujii et al., 1998). La même chose fut observée dans les tissus normaux du foie (Kanai et al., 1999), dans les tissus normaux prostatiques (Morton et al., 1996) et dans les tissus neuronaux (Rood et al., 2002). Ceci pourrait en partie expliquer pourquoi ces différents tissus pourraient avoir un grand risque de développer un cancer. De nombreuses études ont montré que la diminution d’expression de la protéine HIC1 contribue au développement de ces différents cancers via l’hyperméthylation de son promoteur. Cependant, ce n’est pas le seul mécanisme à l’origine d’une diminution de l’expression de HIC1 puisqu’une étude a montré que la perte d’expression de la protéine HIC1 dans les leucémies myéloïdes aigues n’était pas corrélée avec l’augmentation de la méthylation du
promoteur du gène HIC1 (Issa et al. 1997). Ainsi, il existe d’autres mécanismes inhibant l’expression de la protéine HIC1 pour induire la tumorigénèse notamment dans le cas des leucémies (Jena et al., 2010).
4/ HIC1 un nouveau gène suppresseur de tumeur
Les gènes suppresseurs de tumeurs sont des gènes qui régulent négativement la prolifération cellulaire. Ces gènes sont souvent dérégulés dans les cancers. En effet, la perte de fonction de ces gènes conduit à la transformation des cellules normales non cancéreuses en cellules tumorales.
Le rôle du gène suppresseur de tumeur HIC1 a été démontré grâce à des modèles murins. Tout d’abord, Chen et al., ont montré que les souris homozygotes Hic1-/-
avaient de graves défauts au niveau de leur développement entrainant ainsi une létalité embryonnaire (Chen et al., 2003). De plus, les mêmes auteurs ont montré que les souris hétérozygotes Hic1+/- développaient spontanément des tumeurs avec une
incidence accrue et plus précocement que les souris homozygotes Hic1+/+. En effet,
90 semaines après la naissance, 16.4% des souris Hic1-/+ développaient des tumeurs
alors qu’aucune n’était observée chez les souris Hic1+/+. De plus, les auteurs montrent
que le sexe de l’animal influe sur le type de cancers développé. En effet, 75% des souris mâles développent préférentiellement des cancers épithéliaux alors que 85% des souris femelles développent des lymphomes ou des sarcomes. Pour finir, les auteurs montrent que l’hyperméthylation du second allèle de Hic1 est à l’origine de ces différentes tumeurs chez les souris Hic1-/+.
Plus tard, une autre étude menée dans un modèle de souris double hétérozygote pour les gènes Hic1 et TP53 a montré que ces deux gènes coopèrent pour favoriser le développement des cancers (Chen et al., 2004).
Cette étude a montré que lorsque l’inactivation de ces deux gènes se faisait en trans, les souris Hic1-/+ et TP53-/+ développaient plus de tumeurs par rapport aux souris
TP53-/+. L’inactivation des allèles restant est associée à un hyperméthylation de la
copie sauvage du gène Hic1 et a une délétion de la copie sauvage du gène TP53 (Figure 31). Ainsi, les souris double hétérozygote développent avec une forte incidence des ostéosarcomes ayant un potentiel métastatique plus élevé indiquant que la perte de Hic1 par hyperméthylation de son promoteur accentue le rôle du gène TP53
dans la tumorigénèse. De plus, 19% des souris double hétérozygote Hic1+/- TP53+/-
développent plus de tumeurs ovariennes par rapport aux souris hétérozygote TP53+/-.
Pour finir, ces souris double hétérozygote développent d’autres tumeurs qui ne sont pas observées chez les souris hétérozygote TP53+/- ou Hic1+/- comme par exemple
des tumeurs neuroendocrines.
En revanche, si l’inactivation de ces deux gènes (Hic1 et TP53) se fait sur le même chromosome, en cis, les souris développent plus rapidement des tumeurs que les souris TP53-/+. Dans ce cas, l’inactivation des allèles restant se fait par délétions
chromosomiques (Figure 31).
Figure 31 : Modèle de l'inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs Hic1 et TP53
Une dernière étude utilise un modèle d’inactivation de deux gènes Hic1 et Ptch1 qui sont situés sur des chromosomes différents. Ce modèle montre la coopération entre ces deux gènes dans l’induction des médulloblastomes. Les médulloblastomes sont des tumeurs embryonnaires du tissu neuro-épithélial. Ce sont des tumeurs fréquentes chez l’enfant. Elles se caractérisent par une augmentation de la pression crânienne et un disfonctionnement mental important. Ce cancer est dû à une altération de la voie Hedgehog menant à une accumulation des cellules précurseurs granulaires du cervelet (GCPs). La protéine Patch est le récepteur de Hedgehog. Ainsi, en se fixant sur Patch la protéine Hedgehog va inhiber la différenciation des cellules précurseurs GCPs. Une étude a montré que 10 à 15% des souris Ptch+/- développaient des
médulloblastomes alors que les souris double hétérozygotes Hic1-/+ et Ptch1-/+
développaient 4 fois plus de médulloblastomes démontrant ainsi la coopération de ces deux gènes dans le développement de ces cancers.