3. Neurotransmission GABAergique
3.6 Régulation du système GABAergique par les hormones thyroïdiennes
La régulation du système GABAergique par les hormones thyroïdiennes a été reconnue dans la fin des années 1960 (Ramírez de Guglielmone and Gómez, 1966) et depuis, de nombreuses études ont examiné in vivo et in vitro l’impact des hormones sur différentes fonctions GABAergiques (Balázs et al., 1968; Berbel et al., 1996; Chapa et al., 1995; Chapell et al., 1998; García Argiz et al., 1967; Go et al., 1988; Hashimoto et al., 1991; Kalaria and Prince, 1985; Martin et al., 1996, 2004; Mason et al., 1987; Medina and De Robertis, 1985; Ortiz-Butron et al., 2003; Patel et al., 1980; Sandrini et al., 1993; Thompson et al., 1998; Upadhyaya and Agrawal, 1993; Virgili et al., 1991). Le rôle de l’axe HPT sur le système GABAergique est bien connu et il est intéressant de mentionner que le GABA peut lui aussi
avoir une action sur l’axe en réponse aux effets des hormones thyroïdiennes (Figure 26). Les mécanismes de production et de dégradation du GABA sont retrouvés dans la glande thyroïde et leurs fonctions sont toutes diminuées par l’administration de PTU engendrant une déficience en hormones thyroïdiennes, un résultat similaire aux données collectées dans le SNC (Gebauer, 1981; Gebauer and Haas, 1980). De manière générale, le GABA réduit la production de TSH stimulée par la TRH (Elias et al., 1981).
L’effet des hormones thyroïdiennes sur le système GABAergique incluent la modification de son métabolisme ainsi que des fonctions de ses récepteurs.
Figure 26. Représentation des possibles interactions entre l’axe HPT et le système GABAergique. Les deux systèmes sont reconnus comme ayant des influences l’un sur
l’autre. L’activation et l’inhibition des systèmes sont représentées par les symboles + et -. Tiré de (Wiens and Trudeau, 2006).
3.6.1 Effet sur le métabolisme du GABA
L’observation des mécanismes de synthèse et de métabolisation du GABA indique qu’une déficience en hormones thyroïdiennes par administration d’inhibiteurs thyroïdiens (PTU et MMI) chez le nouveau-né diminue l’activité de GAD, principale enzyme de synthèse du GABA. Cette dernière n’est pas affectée lorsque le traitement est induit à l’âge adulte (Balázs et al., 1968; García Argiz et al., 1967; Kalaria and Prince, 1985; Patel et al., 1988; Virgili et al., 1991). L’effet est présent dans le cortex frontal, préfrontal et dans la zone antérieure basale du cerveau, mais les régions de l’hippocampe, du cervelet et de la moelle épinière sont intouchées (Patel et al., 1988; Virgili et al., 1991). Pour sa part, l’enzyme de dégradation du GABA (GABA-T) est réduite dans le cortex et cervelet de rats âgés de 50 jours ayant subi une thyroïdectomie suite à la naissance (García Argiz et al., 1967). Ces résultats peuvent sembler contradictoires, mais l’action similaire de l’hypothyroïdisme sur les enzymes qui synthétisent et dégradent le GABA démontre que les hormones thyroïdiennes sont principalement une composante nécessaire à la bonne expression des gènes. Elles modifient donc l’activité normale des enzymes plutôt que simplement être des régulateurs qui augmentent ou diminuent de façon unilatérale les niveaux de GABA (Wiens and Trudeau, 2006). Enfin, le mécanisme de récupération du GABA est aussi affecté, mais cette fois de façon similaire chez le nouveau-né et l’adulte. Une réduction des niveaux d’hormones thyroïdiennes par l’administration de PTU ou thyroïdectomie, de manière respective, ont toutes deux augmenté le taux de récupération du GABA dans le corps strié des nouveau-nés et le cortex cérébral des adultes (Kalaria and Prince, 1985; Mason et al., 1987). La modulation de ces procédés par les hormones thyroïdiennes engendre bien sûr un changement dans les niveaux de GABA à travers le cerveau. L’injection d’iode-131 (131I) chez le raton quelques heures suivant sa naissance provoque une diminution des niveaux de GABA à travers le cerveau entier jusqu’à 30 jours de vie après lesquels le niveau revient équivalent au groupe témoin (Ramírez de Guglielmone and Gómez, 1966). À l’inverse, une thyroïdectomie et injection de 131I chez l’adulte résulte en augmentation des taux de GABA
3.6.2 Effet sur la fonction des récepteurs GABAergiques
Les effets d’une déficience en hormones thyroïdiennes ont principalement été examinés au niveau des récepteurs GABAA et plus précisément sur leur site de liaison pour
le muscimol (GABA) et les benzodiazépines. Un hypothyroïdisme néonatale réduit la densité des sites de liaison du GABA au cours du développement jusqu’à l’âge de 12 jours postnataux, mais l’effet est spécifique au cervelet (Kalaria and Prince, 1985; Patel et al., 1980). La relation avec les récepteurs de benzodiazépines et l’hypothyroïdisme n’a pas été observée en période néonatale, mais l’ajout de T3 et T4 in-vitro diminue la densité de récepteurs dans une culture de neurones du néocortex (Go et al., 1988). Chez l’adulte, l’hypothyroïdisme induit par l’ajout de PTU dans la nourriture sur 12 semaines réduit la quantité de sites de liaison du GABA dans le cortex visuel (Kalaria and Prince, 1986). Une thyroïdectomie sur deux semaines augmente le nombre de site de liaison des benzodiazépines dans le cortex cérébral, mais l’ajout de méthimazole dans l’eau réduit le nombre de sites dans l’amygdale médiale (Medina and De Robertis, 1985; Ortiz-Butron et al., 2003). Ceci démontre la diversité de l’effet selon le mode modification des hormones et la région ciblée. En plus de leur effet sur la densité des récepteurs GABAA, les hormones thyroïdiennes
agissent de façon non génomique sur le courant du chlore lors de l’activation du récepteur modulant ainsi l’activité GABAergique. La T3 n’agit pas directement de manière compétitive en bloquant le site de liaison du GABA, mais sa présence réduit le courant Cl- induit par la présence de GABA dans les membranes du cerveau antérieur (Martin et al., 1996). Il est supposé que la T3 agit plutôt par un mécanisme de blocage du canal et par la sous-unité α1 du récepteur GABAA qui présente une sensibilité élevée aux hormones thyroïdiennes
(Chapell et al., 1998). Sans la présence de GABA, la T3 agit différemment et engendre un courant Cl- (Chapell et al., 1998). Puisque l’antagoniste bicuculline n’empêche pas cette action, il est proposé que la T3 crée ce courant par un autre mécanisme que la modulation directe du récepteur (Chapell et al., 1998).
Les hormones thyroïdiennes influencent en période périnatale une quantité importante d’organes, de cellules et de mécanismes moléculaires qui ne peuvent être tous énumérés ici. Cependant, il a récemment été démontré que les hormones thyroïdiennes
agissent pendant cette période sur une certaine cellule de nettoyage du SNC, action qui passe entre autre par le système GABAergique.