Régulation des voies de signalisation par les miRs

a. Prolifération, différenciation et survie

La mise en place de l’axe antéro-postérieur fait intervenir l’expression différentielle des nombreux gènes Hox (Dasen et Jessell, 2009), tandis que l’axe dorso-ventral est déterminé par l’expression ventrale de SHH (sonic hedgehog) couplée à l’expression mésodermique de l’acide rétinoïque (Jessell, 2000) et des Bone morphogenetic proteins (BMPs) côté dorsal. Dans ce cadre, des miRs comme miR-17-3p ou miR-196 contribuent au maintien des différents territoires (Chen et al., 2011, Asli et Kessel, 2010, McGlinn et al., 2009, Sehm et al., 2009, Hornsteinet al., 2005). L’organisation spatiale des cellules neuronales et gliales du système nerveux central met en jeu un certain nombre de voies de signalisation au cours de la fermeture du tube neural (Maller Schulman et al., 2008) et de la morphogenèse des régions cérébrales comme le cortex ou l’hippocampe (Davis et al., 2008) (Figure 15).

Figure 15 : Régionalisation dorso-ventrale et antéro-postérieure de la moelle épinière par l’expression délimitée des gènes Hox et basic helix-loop-helix (bHLH) (Liu et Niswander, 2005)

L’axe dorso-ventral est défini par l’expression des BMPs et de membres de la famille du TGFβ côté dorsal, ainsi que par l’expression SHH côté ventral.

Les cellules progénitrices neurales sont dans un premier temps divisées en larges domaines dorso- ventraux par l'expression différentielle des gènes homeotiques Pax. Les BMP activent les gènes Pax dorsaux et délimitent de domaine d'expression de Pax6.

La signalisation BMP est également impliquée dans la régulation des sous-populations cellulaires qui expriment différents membres de la famille bHLH. Les niveaux les plus élevés de BMP définissent une sous-population exprimant Math1 au niveau le plus dorsal tandis que les niveaux moins élevés sont associés à des sous-populations exprimant les NGN1/2 et le facteur de transcription Mash1 aux niveaux plus ventraux. La régionalisation des cellules précurseurs mène à la formation de populations distinctes du côté dorsal et ventral : les interneurones dorsaux, interneurones ventraux et les neurones moteurs.

bHLH : basic helix loop helix proteins; BMPs : bone morphogenetic proteins; dI1–6 : interneurones dorsaux; MN : neurones moteurs; NGN1/2 : neurogénines 1 et 2; SHH : sonichedgehog; TGFβ : transforming growth factor-β; V0–3 : interneurones ventraux

La mise en place du système nerveux central passe par la délimitation des différentes vésicules cérébrales. Cette délimitation s’effectue à partir de centres d’organisation qui émettent des molécules de régulation qui contrôlent l’expression des gènes impliqués dans la mise en place des différentes structures cérébrales. Entre le mésencéphale et le rhombencéphale, la midbrain-hindbrain boundary (MHB) est en premier lieu définie par l’expression des voies de signalisation wingless integration site (Wnt) et fibroblast growth factor (FGF) (Wurst et Bally-Cuif 2001). Une fois la MHB déterminée, sa maintenance est liée à l’expression de miR-9 dans les régions qui l’entourent. MiR-9 est exprimé dans l’ensemble du tube neural, à l’exception de la MHB, et contribue à la répression des gènes nécessaires à la mise en place de cette structure (Leuchtet al., 2008). miR-9 semble cibler directement fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR-1), qui serait la voie principale impliquée dans la MHB, ainsi que fibroblast growth factor receptor 8 (FGFR-8) et canopy, qui interviennent dans la voie de signalisation du FGF, ce qui explique l’expansion de la MHB le long de l’axe antéro-postérieur en son absence (Leuchtet al., 2008).

La neurogenèse se décline sous la forme d’une cascade chronologique dans laquelle les miRs vont réguler la prolifération et la différenciation (Kawase-Koga et al., 2010, Kawase-Koga et al., 2009, De Pietri Tonelli et al., 2008). Les cellules souches neuronales ou les progéniteurs neuroépithéliaux vont pouvoir conserver un état prolifératif ou peu à peu, au cours des divisions successives, s’engager dans des voies en tant que progéniteurs de plus en plus spécialisés pour former les différentes lignées cellulaires, jusqu’à donner naissance à des cellules post-mitotiques pleinement différenciées et spécialisées (Conti et Cattaneo, 2010, Li et Jin, 2010).

miR-9 intervient dans la régulation du devenir cellulaire ainsi que dans la mise en place des sous-types cellulaires, la modulation de la croissance axonale, et le réseau synaptique (Bonev et al., 2012, Dajas-Bailador et al., 2012, Otaegi et al., 2011, Shibata et al., 2011, Laneve et al., 2010, Saunders et al., 2010, Zhao et al., 2009, Packer et al., 2008, Shibata et al., 2008, Conaco et al. 2006). Dans les human neuronal progenitor cells (hNPCs) dérivées de human embryonic stem cells (hESC), miR-9 est nécessaire à la prolifération (Delaloy et al., 2010) en inhibant la migration par la régulation de Stathmin, une protéine associée à l’instabilité des microtubules. Il contribue à la croissance axonale et au branchement des

synapses par la régulation de microtubule-associated protein 1b (MAP1b), qui intervient dans la stabilité des microtubules (Dajas-Bailador et al., 2012). Cependant, dans le prosencéphale, miR-9 est associé à une perte de l’état prolifératif en faveur de la différenciation (Zhao et al., 2009) par la répression du facteur de transcription human orphan nuclear receptor tailless (TLX ou Nr2e1), associé à l’auto-renouvellement. TLX et miR-9-1/miR-9-2 sont des répresseurs transcriptionnels mutuels (Zhao et al., 2009). La régulation réalisée par miR-9 pourrait aboutir à un effet sur la balance entre prolifération et différenciation, puisqu’il est exprimé dans les cellules en prolifération ainsi que dans les neurones matures (Leuchtet al., 2008, Wienholds et al., 2005, Lagos-Quintana et al., 2002). miR-9 réprime sirtuin 1 (SIRT1), une histone désacéthylase (Saunders et al., 2010) et réprime des facteurs de transciption de la famille des bHLH, inhibiteurs de la différenciation, comme les protéines enhancer of split (Hes), telles que Hairy1, Her1 ou Her9 (Bonev et al., 2011). Il réprime également des facteurs de la promotion de la prolifération comme Forkhead box protein G1 (FoxG1). Il existe un rétro-contrôle entre miR-9 et hairy and enhancer of split-1 (Hes1), une protéine qui contribue à l’homéostasie des cellules souches neurales (Bonev et al., 2012). Enfin, miR-9 et miR-9* (miR partiellement complémentaire de miR-9 dérivé du brin même précurseur) ciblent le facteur de transcription répresseur de la neurogenèse representational state transfer/neuron- restrictive silencer factor (REST/NRSF) et son cofacteur REST corepressor 1(CoREST) (Packer et al., 2008, Conaco et al., 2006). miR-9 contribue principalement à la transition prolifération/différenciation dans les neurones nouvellement formés (Shibata et al., 2011, Shibata et al., 2008), ce qui explique qu’un gain de fonction puisse aboutir à une altération de la prolifération des progéniteurs et de leur migration par induction précoce de la différenciation (Zhao et al., 2009). Au cours de la différenciation des cellules, il pourra notamment contribuer à la mise en place des neurones moteurs (Otaegi et al., 2011) en régulant le taux de forkhead box protein P1 (FoxP1) nécessaire à la création des différents sous-types (Dasen et al., 2008, Rousso et al., 2008) et réguler le devenir cellulaire des neurones sensoriels par répression du gène Sens (Li et al., 2006). miR-9 pourrait réguler un certain nombre d’autres gènes du système nerveux tels que Paired box protein-6 (Pax6) et ELAV like neuron-specific RNA binding protein 2 (Elavl2) (Figure 16).

Figure 16 : Cibles principales de miR-9 et phénomène de feedback négatif (Coolen et al., 2013).

MiR-9 participe à la régulation du devenir cellulaire. Les progéniteurs sont dans un état d’équilibre qui leur permet de répondre à des signaux de prolifération ou de différenciation.

Il réprime des facteurs de prolifération comme TLX (ou Nr2e1) et FoxG1. Il contrôle également les facteurs de transciption de la famille des bHLH, inhibiteurs de la différenciation, comme les protéines Hes ou le facteur de transcription répresseur de la neurogenèse REST/NRSF. Ainsi, il favoriserait la transition des progéniteurs non-neuronaux riches en Hes1 vers un profil de progéniteurs neuronaux dont les taux de Hes1 est variable. Toutefois il régulerait également le statut des neurones matures en réprimant Elavl2.

miR-9 est sous le rétrocontrôle négatif de ces cibles ; qu’elles soient impliquées dans la prolifération (violet) ou la différenciation (vert).

bHLH : basic helix loop helix proteins ; Elavl2 : ELAV like neuron-specific RNA binding protein 2; FoxG1 : Forkhead box protein G1; Hes : enhancer of split; REST/NRSF : representational state transfer/ neuron-restrictive silencer factor; TLX ou Nr2e1 : human orphan nuclear receptor tailless

Au cours du développement, miR-124 est exprimé un peu plus tard que miR-9 mais il est lui aussi exprimé dans les progéniteurs neuronaux ainsi que dans les neurones où son expression perdure à l’âge adulte où il correspond au miR le plus exprimé dans le cerveau (Liu et al., 2012, Deo et al., 2006, Krichevskyet al., 2006, Sempere et al., 2004, Lagos- Quintana et al., 2002 ). Son expression augmente au cours de la différenciation et est régulée par le facteur de transcription REST, sur lequel il exerce un rétro-contrôle (Conaco et al., 2006). Il contribue à la fois à la répression des gènes de la prolifération, à l’expression des gènes neuronaux impliqués dans la différenciation (Vo et al., 2010, Coolen et Bally-Cuif, 2009, Conaco et al., 2006), et est associé à la croissance axonale (Yu et al., 2008). Il intervient notamment dans la neurogenèse au niveau du cortex embryonnaire (Maiorano et Mallamaci, 2009) ainsi qu’au niveau de l’hippocampe adulte et contrôle la mise en place des différentes lignées cellulaires dans les niches de cellules souches de la zone subventriculaire (SVZ) (Akerblom et al., 2012, Cheng et al., 2009). La réduction de l’expression de miR-124 est associée au maintien des pools de progéniteurs neuronaux, tandis que son augmentation est associée à la différenciation neuronale. Sex determining region Y-box 9 (Sox9), un régulateur des cellules souches (Farrell et al., 2011, Scott et al., 2010, Cheng et al., 2009), et Jagged 1 (Jag1), un ligand de Notch (Cheng et al., 2009 ), sont également régulés par miR-124 pour favoriser le programme neuronal. Son mode d’action fait intervenir la répression de facteurs de transcription anti-neuraux comme Notch (Chen et al., 2011), REST et la protéine small C- terminal domain phosphatase 1 (SCP1) qu’il recrute (Visvanathan et al., 2007, Wuet al., 2006). Sa régulation aboutit à l’élimination des facteurs anti-neuraux et des transcrits non- neuronaux. La suppression du répresseur de l’épissage alternatif polypyrimidine tract-binding protein 1 (PTBP1) autorise la régulation de l’épissage alternatif par polypyrimidine tract- binding protein 2 (PTBP2) qui est corrélée à un profil d’épissage spécifique des cellules neurales (Makeyev et al., 2007, Lim et al., 2005) (Figure 17). La sur-expression de miR-124 perturbe la plasticité synaptique via son action sur cAMP Response Element-binding protein (CREB) (Rajasethupathy et al., 2009). Certaines études présentent à l’inverse miR-124 comme un acteur majeur de la prolifération des cellules souches neurales (Sun et al., 2012 ; Weng et Cohen, 2012; Clark et al., 2010).

Figure 17 : Maintien de l’identité neuronale par miR-124 (Fiore et al., 2008).

MiR-124 régule de nombreuses voies de signalisation impliquées dans la différenciation neuronale. Son expression est régulée par le facteur de transcription REST, sur lequel il exerce un rétro-contrôle. Dans les cellules non neuronales, REST réprime l’expression de miR-124 et d’autres gènes neuronaux, comme SCP1, la laminine γ1 ou l’intégrine β1. Dans les cellules neuronales, miR-124 est exprimé en raison de l’absence de REST et de l’action de facteurs de transcription, comme CREB ou les facteurs bHLH. La présence de miR-124 conduit à la répression des gènes non-neuronaux ou des facteurs de répression des gènes neuronaux, comme PTBP1.

bHLH : basic helix loop helix proteins; CREB : C-AMP Response Element-binding protein; PTBP1 : polypyrimidine tract-binding protein 1; REST : representational state transfer; SCP1 : small C- terminal domain phosphatase 1

Il est probable que miR-9/miR-9* et miR-124 coopèrent dans la levée de la répression des gènes neuraux (Packer et al., 2008 ; Conacoet al., 2006) pour diriger les progéniteurs vers un profil neuronal (Krichevsky, et al., 2006). Leur action conjointe a par ailleurs été démontrée dans le tube neural où elle assure la neurogenèse. La répression de la sous-unité BRG1/brm-associated factor subunit 53a (BAF53a), du complexe de remodelage de la chromatine BRG1/brm-associated factor SWItch/Sucrose Non Fermentable-like (BAF53Swi/Snf-like), et son remplacement par BRG1/brm-associated factor subunit 53b (BAF53b) joue un rôle dans la répression de la prolifération (Yoo et al., 2011, Yoo et al., 2009, Lessard et al., 2007). Dans les progéniteurs, REST maintient l’expression de miR-9 et miR-124 à un taux faible pour assurer la présence du transcrit BAF53a par inhibition de la transcription de BAF53b (Yoo et al., 2011). Le switch de régulation qui aboutit à la répression de REST par miR-9 et miR-124 permet la transition des cellules en phase de différenciation (Akerblom et al., 2012), par l’expression de facteurs de transcription neurogéniques tels que neurogenic differentiation factor 2 (NeuroD2), Achaete-Scute Family BHLH Transcription Factor 1 (Ascl1 ou Mash1, pour mammalian achaete scute homolog-1) ou myelin transcription factor 1-like (Myt1L) (Yoo et al., 2009) (Figure 18). Au cours de la différenciation, ils favorisent les phénomènes de maturation et le maintien de l'identité neurale en régulant la voie signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) par inhibition de sa phosphorylation (Krichevsky et al., 2006), qui conduit à la diminution de son activation et de sa translocation au noyau (Aaronson et al., 2002 ; Boeuf et al., 2001). STAT3 est impliqué dans les processus de prolifération, de différenciation, d’apoptose et de survie (Ihle, 2001, Dziennis et Alkayed, 2008), via lesquels il assure le maintien du pool de progéniteurs neuronaux et à la survie des neurones différenciés (Kerek et al., 2013). Il contribue également à l’intégration des neurones et à la croissance des neurites (Conway, 2006, He et al., 2005).

Figure 18 : Exemple de boucle de rétro-contrôle impliquant miR9/miR-9*, miR-124 et REST/SCP1 (Sun et al., 2013).

MiR-9/9* et miR-124 sont réprimés de manière synergique dans les cellules non-neuronales. La répression de miR9/9* et miR-124 fait intervenir des facteurs répresseurs des acteurs neurogéniques comme SCP1, le complexe REST ou les complexes non-neuronaux BAF, de sorte à promouvoir l’expression des gènes non-neuronaux.

Une augmentation d’expression de miR-9/9* et miR-124 conduit à un switch en faveur d’un profil neuronal. MiR-9 et miR-124 assurent la répression de nombreux facteurs, comme REST, BAF53a et PTBP1 qui assurent normalement la répression de la neurogenèse. La synergie de ces miRs suggère une action programmée sur différentes cibles au cours de la conversion neuronale.

BAF53a : BRG1/brm-associated factor subunit 53a ; NF : facteurs de transctription neurogéniques ; PTBP1 : polypyrimidine tract-binding protein 1 ; REST : representational state transfer ; SCP1 : small C-terminal domain phosphatase 1

D’autres miRs sont mis en jeu tels que lethal-7 (let-7) (Schwamborn et al., 2009), miR-23 (Lin et Fu, 2009), miR-34a (Aranha et al., 2011).

Let-7 est impliqué dans la fermeture du tube neural en réprimant tripartite motif containing 71 E3 ubiquitin protein ligase (Trim71) (Maller Schulmann et al., 2008). Il réprime des gènes de la prolifération qui inhibent la différenciation comme c-Myc, Pax6, Ascl1, et des facteurs de transcription comme HBL-1 et DAF-12 (Ramachandran et al., 2010, Sampson et al., 2007, Grosshans et al., 2005, Abrahante et al., 2003, Lin et al., 2003). Son expression augmente au cours du développement : il est absent ou faiblement exprimé dans les cellules souches et les progéniteurs (Wulczyn et al., 2007, Thomson et al., 2004) tandis qu’il est fortement exprimé dans les phases tardives du développement et dans les tissus adultes (Sempere et al., 2004; Thomson et al., 2004). Let-7a induit la différenciation neuronale par association à Tripartite motif-containing protein 32 (Trim32) et AGO1 (Schwamborn et al., 2009). Let-7b induit également la différenciation en favorisant la sortie du cycle cellulaire en réprimant un régulateur de la cycline D1, un récepteur TLX activateur de la voie Wnt/β- cathénine (Qu et al., 2010, Zhao et al., 2010, Nishino et al., 2008). Let-7 est capable d’inhiber la croissance cellulaire dans les cellules cancéreuses (Takamizawa et al., 2004) en réprimant l’expression de RAS et MYC (Johnson et al., 2005), ce qui réduit l’activation des voies liées aux Mitogen-activated protein kinases (MAPK).

miR-23 est associé à une augmentation de la croissance cellulaire (Cheng et al., 2005) et à une répression de la migration cellulaire. Il module la sensibilité des neurones à l’apoptose et est lié à une réduction de la mort cellulaire par répression du ligand Fas, qui pourrait exercer un rétro-contrôle sur son expression (Li et al., 2013) et celle de Apoptotic peptidase activating factor 1 (Apaf-1) (Chen Qet al., 2014). La répression de la migration répond à une inhibition de p21 Protein-Activated Kinase 6 (PAK6) qui conduit à un défaut de phosphorylation LIM domain kinase 1 (LIMK1) associé à une répression de la cofilin ; miR- 23 aboutit ainsi à une maintenance du cytosquelette d’actine (Cai et al., 2015). miR-23 intervient également dans la mise en place des cellules gliales et la myélinisation (Lin et al., 2014). Une augmentation excessive de Lamin B1 (LMNB1) aboutit à un arrêt prématuré de la différenciation des oligodendrocytes (Lin et Fu, 2009) par répression du gène de la myéline. miR-23 assure la différenciation et la myélinisation en réprimant la LMNB1. Il réprime également Phosphatase and Tensin homolog(PTEN), ce qui contribue à l’expression des voies phosphoinositide 3-kinase(PI3K) /Protein kinase B(Akt) /mammalian target of rapamycin

(mTOR) et MAPK et aboutit à l’expression de la myéline, au moins en partie par la voie phosphatidylinositol 3, 4, 5 trisphosphate (PIP3) (Lin et al., 2013).

miR-34a stimule la différenciation neuronale. Il existe une voie de rétro-contrôle entre miR-34 et Tumor protein p53 (p53), qui assure la régulation des mécanismes d’induction de la différenciation (Jain et al., 2012). Dans les cellules souches neurales, miR-34 réprime SIRT1 et favorise par ce biais l’activité p53 ; ce qui aboutit à une stimulation de la différenciation et à une croissance neuritique (Aranha et al., 2011). D’un autre côté, miR-34 peut contribuer à la différenciation astrocytaire de manière SIRT1-indépendante (Aranha et al., 2011). D’une manière p53-dépendante, miR-34 aboutit à la répression de la voie Wnt/b-Cathénine qui aboutit à une inhibition de la prolifération et des capacités de migration cellulaire (Kim et al., 2011). miR-34 réprime la b-Cathénine et certains transcrits impliqués dans la voie, ce qui aboutit à l’inhibition du complexe de transcription b-Cathénine-T-cell factor/lymphoid enhancing factor (TCF/LEF) (Kim et al., 2011). Il contribue à la régulation de la voie Notch en ciblant directement son ligand Delta-Like1 (Dll1), ce qui favorise la différenciation neuronale et les mécanismes d’apoptose en inhibant les capacités prolifératives des cellules (De Antonellis et al., 2011). miR-34 intervient également dans la répression des phénomènes de transition épithélio-mésenchymateuse et de migration cellulaire en réprimant l’activation de STAT3 par répression de l’Interleukin-6 (IL6) (Rokavec et al., 2014). Il contribue de la même manière à la répression de la voie Akt/Pi3K/PTEN et de STAT3 (De Antonellis et al., 2011) (Figure 19).

Figure 19 : Voies de régulation sous contrôle de miR-34 (Rokavec et al., 2014).

miR-34 est un régulateur majeur de la balance prolifération/différenciation. Son action de répression sur des cibles telles que DLL1/Notch, SOX2 ou NANOG contribue à la régulation des cellules souches. Cette action est étroitement liée à la régulation du cycle cellulaire, par répression de CDK, MAPK ou MYC. Il contribue également à la régulation des capacités de transition épithélio- mésenchymateuse et d’invasion par la régulation de cibles telles que IL-6R ou PDGFR. Parallèlement, miR-34 conduit à une régulation du métabolisme qui accompagne les phénomènes de différenciation, qu’il favorise via LIN28a, Foxp1, JAG1 ou BMP7, et de mort par apoptose, via la régulation de CREB, BCL2 ou HSP70.

BCL2 : B-cell lymphoma 2; BMP7 :Bone morphogenetic protein 7 CDK : Cyclin-dependent kinase; CREB : C-AMP Response Element-binding protein; DLL1/Notch : Delta-like1/Notch; Foxp1 : Forkhead box protein P1; HSP70 : Heat Shock Protein 70; IL-6R : Interleukin-6 receptor; JAG1 : jagged 1 protein;LIN28a : Lin-28 Homolog A; MAPK :Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase 1; MYC : Proto-Oncogene C-Myc; NANOG : NanogHomeobox; PDGFR :Platelet-derived growth factor receptors;SOX2 : sex determining region Y-box 2

b. Maturation cérébrale, plasticité synaptique et mémorisation

Au cours de la maturation du système nerveux central, d’autres miRs interviennent également comme miR-132 (Wanet et al., 2012) et miR-137 (Smrt et al., 2010).

CREB est un facteur de transcription impliqué dans le développement, la maturation et la plasticité neuronale. CREB et miR-132 sont sujets à un rétro-contrôle (Sakamoto et al., 2011). Sous l’activation de CREB, miR-132 favorise la croissance neuritique par répression de p250GAP (Wayman et al., 2008, Vo et al., 2005), la survie et l’intégration des neurones aux circuits synaptiques (Luikart et al., 2011 ; Pathania et al., 2012). miR-132 participe également à la régulation de DNMT3a (Miller et al., 2012, Magill et al., 2010). Or, DNMT3a est indispensable aux mécanismes d’apprentissage, de mémorisation et de plasticité synaptique dans l’hippocampe (Feng et al.,2010). Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) est associé à l’activation d’un certain nombre de voies de signalisation comme MAPK/Extracellular signal-regulated kinases (ERK), phospholipase Cγ (PLCγ) et PI3K, qui sont indispensables à la différenciation, à la survie, à la croissance neuritique ainsi qu’à la plasticité synaptique (Numakawa et al., 2010a, Minichiello, 2009, Reichardt, 2006, Huang and Reichardt, 2003). C’est un acteur principal de la plasticité synaptique en assurant le maintien des α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptors (AMPAR) et N-methyl-D-aspartate receptors (NMDAR) à la synapse (Remenyi et al., 2013, Yoshii et Constantine-Paton, 2010, Caldeira et al., 2007a, Caldeira et al., 2007b). Par l’activation de la voie MAPK/ERK il contribue au maintien des récepteurs au glutamate ainsi qu’à l’augmentation du nombre post-synaptique de sous-unités AMPAR GluR1, NMDAR NR2A, NR2B, mais aussi de l’expression pré-synaptique de synapsine I (SYN1) et synaptotagmine (SYT) (Tuerxun et al., 2010, Kumamaru et al., 2008). La stimulation par BDNF (Remenyi et al., 2010) est associée à une augmentation de la voie de signalisation CREB, qui fait intervenir la voie ERK pour favoriser l’expression des récepteurs au glutamate (Tuerxun et al., 2010, Kumamaru et al., 2008, Matsumoto et al., 2006) et de miR-132. Ce miR est aujourd’hui fortement associé aux capacités cognitives (Hernandez-Rapp J et al., 2015 ), mais doit rester exprimé dans une certaine mesure pour assurer les processus de transmission