Les récepteurs

a. Identification et localisation cérébrales

La SST se fixe à 5 récepteurs appartenant à la famille des récepteurs couplés à une protéine G. L’existence de ces récepteurs a été mise en avant dans les années 80 par des techniques d’autoradiographies qui ont permis d’identifier deux familles de récepteurs en fonction de leur affinité pour l’octréotide, un agoniste SSTergique peptidique de synthèse (Reubi and Maurer, 1985). Les familles SRIF-1, à haute affinité pour l’octréotide et SRIF-2, à basse affinité, étaient ainsi découvertes. C’est seulement au début des années 90 que les techniques de biologie moléculaire et de clonage ont permis d’identifier les différents sous-types de récepteurs connus à ce jour et de distinguer leur distribution au sein du système nerveux central. Les récepteurs à la SST ont alors été classés en 5 sous-types : sst1-sst5 (avec un variant sst2 A et B). Ils sont tous issus de gènes différents, mise à part les variants d’épissage sst2 A et B (Vanetti et al., 1993; Baumeister and Meyerhof, 2000; Kraus et al., 2000). Ces 5 sous-types de récepteurs sont eux même différenciés en 2 sous-familles en fonction de leur structure et de leurs capacités pharmacologiques. En effet on distingue les sst2, sst3 et sst5 faisant partie de la famille SRIF-1 et les sst1 et sst4 dans la famille SRIF-2 (Siehler et al., 2008).

Figure 31 : Représentation schématique de la répartition des récepteurs à la SST

Les 5 sous-types de récepteurs se répartissent de manière différente sur l’ensemble du cerveau chez le rongeur. L’hippocampe possède des récepteurs sst2-sst3 et sst4, répartis sur différentes couches cellulaires ; (D’après Martel et al., 2012).

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De par la très large distribution des neurones à la SST, il semblait évident de rencontrer une répartition de ses récepteurs sur une grande quantité de structures cérébrales. Des techniques d’autoradiographie ont révélé une densité élevée des sites de liaison de la SST au niveau des couches profondes (V et VI) des cortex cérébraux, au niveau de l’HPC (CA1 et DG), de l’amygdale, des tubercules olfactifs, du septum latéral et de l’habénula. Des marquages de densité plus modérée ont également été révélés dans le CA3 hippocampique, l’hypothalamus et le striatum (Katayama et al., 1990; Hoyer et al., 1994). La répartition de chaque récepteur n’est pas égale dans toutes les structures. Par exemple le sst2 se retrouve

majoritairement sur de nombreuses structures comme l’HPC et l’amygdale (Videau et

al., 2003) tandis que le sst5 semble plus cantonné dans l’hypophyse (figure 31).

L’HPC est ainsi une structure dans laquelle la SST semble avoir une grande importance aux vues de son expression et de la quantité de récepteurs qui y sont présents. De façon intéressante, leur distribution n’est cependant pas homogène au sein même de cette structure (Gastambide et al., 2010). Ainsi, le récepteur sst2 est très présent dans la couche moléculaire du GD de l’HPC dorsal mais absent du CA1 (figure 32). Au contraire, le récepteur sst4 est quant à lui présent dans le stratum radiatum du CA1 de l’HPC dorsal mais est peu présent dans le GD.

sst2A

GD

sst4

CA1-CA3

Les récepteurs marqués apparaissent en rouge sur chaque figure, tandis que les corps cellulaires des neurones pyramidaux apparaissent en bleu (d’après Gastambide et al., 2010).

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b. Mode d’action des récepteurs à la SST

L’ensemble des récepteurs à la SST fonctionne par le couplage à une protéine G. Le récepteur possède 7 domaines transmembranaires, en contact avec une partie extracellulaire qui reçoit le ligand (la SST) et une partie intracellulaire, en contact avec la protéine G qui permet la transduction du signal.

La signalisation des récepteurs est complexe et met en place des stimulations auto-, para- ou endo-crine (Patel, 1999). La liste des protéines intervenant dans la signalisation SSTergique est grande et certainement incomplète. L’activation du récepteur, par la fixation du ligand, va induire un changement de sa conformation qui conduit à la libération des sous-unités Gα et Gβ/γ. Ces sous-unités vont alors permettre l’activation ou l’inhibition de différentes cascades de signalisation via un large champ de protéines effectrices (adénylate cyclase, mitogen-activated protein kinase : MAP-kinase). La transduction du signal SSTergique entraine une baisse d’activité de l’adénylate cyclase, ce qui témoigne d’une diminution d’AMPc disponible dans la cellule (Bruns et al., 1996) entrainant par la suite des perturbations transcriptionnelles dans des voies de signalisation (Tentler et al., 1997). La

Figure 33 : Cascade de signalisation engendrée par la fixation de SST sur son récepteur

Dans la plupart des cellules, la SST inhibe l’action la sécrétion d’hormone, modifie les conductances calciques et potassiques et intervient sur la régulation de diverses cascades de signalisation. La SST joue également un rôle dans le contrôle de la croissance cellulaire et de l’apoptose. Dans de très rare cas, elle permet également une activation de la prolifération cellulaire. (Weckbecker et al., 2003)

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transduction du signal SSTergique entraine également des modifications intracellulaires calciques et potassiques (figure 33) qui amènent à une hyperpolarisation de la membrane (Patel, 1999).

Dans leur ensemble, les récepteurs SSTergiques présentent de nombreux modes de fonctionnement possible, pouvant aller de l’induction de prolifération cellulaire à l’inhibition de cette prolifération (Mascardo et al., 1984) voire l’induction d’apoptose (Srikant, 1995). L’ensemble des données de la littérature conforte l’idée que la neurotransmission SSTergique reste complexe. La grande répartition de ce système au sein de structures cérébrales impliquées dans diverses fonctions laisse supposer l’implication de la SST dans la régulation de fonctions cognitives et émotionnelles variées.