Face à un (ou plusieurs) stresseur(s), l’organisme met en place différentes réponses à visée adaptative, mettant en jeux plusieurs circuits neuronaux, centraux et périphériques, par la libération de médiateurs (Joels and Baram, 2009). Le système nerveux central et le système nerveux périphérique interviennent à différents niveaux pour que l’organisme se tienne prêt à élaborer une réponse physiologique et comportementale appropriée. Ainsi, la réponse physiologique du stress dépend de l’activation du système nerveux autonome (sympathique et parasympathique) et de l’activation de l’axe corticotrope (ou axe HPA). L’activation du système nerveux autonome est responsable d’un grand nombre de réponses physiologiques préparant l’organisme à faire face au stress comme une vasoconstriction, une augmentation du rythme cardiaque (afin d’augmenter l’afflux sanguin vers les muscles squelettiques et le cerveau), une dilatation des poumons et une diminution des fonctions végétatives (afin de restreindre momentanément les activités superflues, la digestion par exemple). Ce système est soumis à une régulation complexe par le système nerveux central qui dépasse la portée de cette thèse et ne sera pas développé plus en détail. L’organisme met également en place une réponse physiologique par l’activation de l’axe HPA, permettant une réaction en chaine lié à une succession de libération de neuropeptides.
a. L’Axe HPA et les Neuropeptides
Après la libération des catécholamines par le système nerveux autonome, l’axe HPA entre en action. Il s’agit d’un axe neuroendocrinien majeur dans les réponses au stress, qui aboutit à la libération de glucocorticoïdes (GC) dans le système sanguin. Les GC rencontrés peuvent varier en fonction des espèces. Ainsi, le cortisol est l’hormone GC sécrétée chez l’Homme tandis que la corticostérone (CORT) est sécrétée chez le rongeur. L’axe HPA se compose de 3 structures : l’hypothalamus, l’hypophyse et les glandes surrénales (figure 4).
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L’hypothalamus
L’hypothalamus est le centre intégrateur de l’axe HPA. En effet, il reçoit les afférences provenant des centres nerveux sympathiques, notamment celles du système limbique. Suite à ces stimulations, il libère plusieurs neuropeptides, dont la corticolibérine (corticotropin release hormone ; CRH) et la somatostatine (SST) (Arancibia et al., 2001).
La CRH est un neuropeptide synthétisé dans les neurones parvocellulaires du noyau paraventriculaire de l’hypothalamus (PVN). Une fois libérée par l’éminence médiane dans les
capillaires irriguant
l’antéhypophyse, la CRH va agir directement sur cette dernière pour permettre l’activation en chaine de l’axe HPA. La CRH, au niveau hypothalamique, permet également la libération de SST (Tsigos and Chrousos, 2002). Cette dernière va permettre une diminution de fonctions annexes liées à d’autres hormones, comme l’hormone de croissance ou encore l’hormone de libération des gonadotrophines. L’action centrale de SST (plus détaillée ultérieurement) est complétée par une action périphérique, intestinale, qui contribue à la diminution des sécrétions de sucs digestifs et met ainsi l’ensemble du tractus digestif à l’état de repos.
Figure 4 : L'axe corticotrope
Le stress déclenche une cascade de réaction permettant la libération de CRH au niveau de l’hypothalamuse, d’ACTH au niveau de l’hypophyse et de GC au niveau des glandes surrénales. Les GC exercent un rétrocontrôle sur l’ensemble de l’axe ainsi que des régulations cérébrales et périphériques. Ce système est modulé positivement par l’amygdale et négativement par l’hippocampe. D’après (Hyman, 2009)
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L’hypophyse
Au niveau hypophysaire (précisément de l’adénohypophyse), la CRH se lie à ses récepteurs permettant ainsi l’activation d’une chaine de transduction qui aboutira à la synthèse de proopiomélanocortine, précurseur de l’hormone corticotrope ou adrénocorticotrophine (Adrenocorticotrophin hormone ; ACTH), libérée par l’hypophyse dans ce système circulatoire.
L’ACTH possède de nombreuses actions, et particulièrement dans la régulation de l’axe HPA. En effet, une fois libérée, elle agit sur les cellules du cortex surrénalien par l’intermédiaire de récepteurs membranaires couplés à une adénylate cyclase. A court terme (c’est-à-dire quelques minutes), l’activation des récepteurs aux mélanocortines de type 2 par l’ACTH va permettre la synthèse et la libération de GC. A moyen terme, l’ACTH va augmenter la transcription des enzymes impliquées dans la biosynthèse des GC. Enfin à long terme, l’ACTH a des effets trophiques en augmentant à la fois le nombre et la taille des cellules cortico-surrénales.
Les glandes surrénales
L’ACTH, libérée par l’hypophyse, va se fixer sur ses récepteurs au niveau des glandes surrénales et ainsi catalyser la phosphorylation de l’enzyme hydrolysant les esters de cholestérol libres dans l’enclave lipidique des cellules surrénaliennes. Ceci permet alors la synthèse puis la libération de GC. Cette libération de GC s’accompagne également de la libération de catécholamines par la partie médullaire des glandes surrénales.
b. Régulation de l’axe HPA
Rétrocontrôle
Comme un grand nombre de systèmes neuroendocriniens, l’axe HPA est capable de s’autoréguler en permettant aux GC d’agir sur les structures qui le composent. En effet, les GC parviennent à freiner leur propre sécrétion, par le biais de récepteurs présents aux niveaux de l’hypothalamus et de l’hypophyse. Ce rétrocontrôle négatif permet de limiter la durée d’exposition des tissus aux GC, ces derniers pouvant avoir des effets délétères à long terme sur l’organisme.
Les GC agissent au niveau des structures clés de l’axe HPA, comme l’hypothalamus (plus précisément au niveau du PVN) et l’hypophyse antérieure afin de bloquer la transcription de gènes nécessaires à la synthèse de la CRH et de l’ACTH (Tasker and Herman, 2011). D’autres structures, appartenant au système limbique, agissent également
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dans ce rétrocontrôle, comme l’HPC (Herman et al., 2005), le cortex préfrontal (PFC) ou l’amygdale. L’HPC possède des récepteurs aux GC qui activent un système glutamatergique projetant vers des neurones GABAergique du PVN pouvant ainsi inhiber l’axe HPA (Jacobson and Sapolsky, 1991; Herman and Cullinan, 1997; McEwen, 1999). Le PFC médian possède également une fonction inhibitrice sur l’axe HPA, par des projections provenant du cortex cingulaire antérieur, vers le système GABAergique du PVN (Herman and Cullinan, 1997). Au contraire, la partie inférieure du PFC semble posséder une fonction excitatrice de l’axe HPA, tout comme l’amygdale. Ceci peut en partie s’expliquer par la grande connectivité entre cette partie du PFC et l’amygdale (Hurley et al., 1991). En effet, plusieurs études ont montré qu’une stimulation amygdalienne entraine une libération de GC aussi bien chez le rongeur (Redgate and Fahringer, 1973) que chez l’Homme (Gallagher et al., 1987).
Cependant, les GC ne sont pas les seuls à jouer un rôle dans la régulation de l’axe HPA. A l’opposé de son action activatrice sur l’axe HPA, l’ACTH exerce également un rétrocontrôle négatif sur l’hypothalamus, en limitant la sécrétion de CRH et ainsi limitant sa propre sécrétion. (Aguilera, 1994; Agulleiro et al., 2013).
Rythmicité
Le rétrocontrôle de l’axe HPA est également tributaire du cycle circadien. Son efficacité est optimale durant la phase active du cycle (Akana et al., 1992). En condition basale, la sécrétion de GC est rythmée par une oscillation circadienne, liée à l’alternance jour/nuit (Chan and Debono, 2010). En effet la concentration en GC chez l’Homme ou chez le rongeur est faible en état de sommeil et plus importante en début de veille. C’est pourquoi les concentrations de GC
(ainsi que de CRH et d’ACTH) présentent une acrophase au réveil et un nadir en période de sommeil. Ainsi, l’acrophase chez l’Homme a lieu le matin (Figure 5) tandis que chez le rongeur, animal nocturne, elle a lieu en fin d’après-midi qui correspond au début de sa phase
Figure 5 : Rythmicité des concentrations en cortisol chez l'Homme sur une journée
L’évolution moyenne des taux de cortisol est présentée en noir avec le nadir vers 00h et l’acrophase vers 8h30. Les courbes grises représentent l’amplitude variable des rythmes ultradiens au cours de la journée (Chan and Debono, 2010).
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