Les récepteurs activés par les proliférateurs du peroxysome (PPAR) et la

Les PPARs font partie de la famille des récepteur stéroïde/nucléaire, et trois isoformes de cette famille ont été identifiés et caractérisés, connues comme PPARα, PPARβ/δ et PPAR γ [157-159]. Les PPARs jouent un rôle critique dans la régulation de différents processus biologiques tels que le métabolisme des lipides, l’adipogénèse, la sensibilité à l’insuline, les réponses immunitaires, la croissance cellulaire et la différentiation cellulaire [158-161]. Il a aussi été démontré que ces protéines participent à la pathogénèse de différentes maladies telles que la résistance à l’insuline, l’intolérance au glucose, l’obésité, la dyslipidémie, l’hypertension, l’athérosclérose et la microalbuminurie [162-164]. Bien que les rôles des trois sous-types de PPAR ont des rôles qui se superposent, chaque isoforme a une distribution tissulaire, une sélectivité aux ligands et des effets biologiques spécifiques.

Figure 1-19 La structure des PPAR. Les PPARs contiennent 5 régions spécifiques, incluant les 2 régions les plus conservées (C et E) [165].

a) Les PPARα et la néphropathie diabétique

Dans les reins, les PPARα sont hautement exprimés dans les tubules proximaux et les tubes médullaires ascendants [166, 167], où cette protéine joue un rôle crucial dans l’homéostasie de

l’énergie rénale [168]. Il a été démontré que l’expression du gène PPARα augmentait beaucoup dans les reins diabétiques [169]. Malgré un mécanisme d’action encore inconnu, il a été possible de démontrer à l’aide d’études cliniques que les agonistes de type fibreux pour les PPARα parviennent à atténuer la néphropathie diabétique en ayant un effet protecteur sur les reins de patients souffrant de diabète de type II [170, 171]. L’influence des agonistes pour les PPARα semble être multifonctionnelle; par exemple, les PPARα semblent être impliqués dans la

résistance à l’insuline, dans le contrôle glycémique et dans la toxicité des lipides sur les cellules β des ilots de Langerham [172-174]. Dans les reins, l’activation des PPARα a un effet direct sur les cellules mésangiales. Il a été prouvé que l’activation des PPARα permet de bloquer l’expression de TGF-β1 reliée au stress oxydatif, permettant l’atténuation de la glomérulosclérose [175]. Kamijo et al. [176] ont démontré que des souris à jeun déficientes pour le gène de PPARα démontraient une élévation du taux d’excrétion d’albumine urinaire ainsi que de l’accumulation d’albumine dans les tubules proximaux, ce qui suggère que les PPARα permettent la promotion de la réabsorption d’albumine et sa dégradation dans les tubules proximaux. Ces résultats suggèrent que les PPARα sont important pour la régulation de la sensibilité à l’insuline et qu’ils représentent ainsi une cible de choix pour le traitement du diabète de type II.

b) Les PPARγ et la néphropathie diabétique

Les PPARγ sont surtout exprimés dans les tubes collecteurs de la médulla distale et à un moindre degré dans les glomérules et la microvasculature rénale [166, 177] ainsi que dans les tubules proximaux [160]. Un groupe d’agoniste pour les PPARγ est connu sous le nom de

thiazolidinediones (TZD) comprend des membres tel que le troglitazone, le rosiglitazone et le pioglitazone. Ceux-ci ont des effets bénéfiques sur l’excrétion d’albumine urinaire et sur la fibrose rénale dans différents modèles animaux de la résistance à l’insuline, du diabète de type II et de l’hypertension [178]. Différentes études cliniques ont démontré que les agonistes pour le PPARγ permettent de protéger les fonctions rénale en réduisant l’albuminurie chez les patients souffrant de diabète de type II avec ou sans hypertension [178-181]. De plus, les études cliniques ont révélé que le troglitazone, le rosiglitazone et le pioglitazone permettent une protection rénale et un contrôle glycémique supérieurs dans les patients atteints de diabète de type II lorsque comparé avec l’insuline ou d’autres agents hypoglycémiques oraux incluant la metformine, le glyburide et le glivenclimide [182-185]. Les TZD parviennent même à démontrer un protection rénale supérieur à celle des inhibiteurs des enzymes de conversion de

l’angiotensine en ce qui à trait aux dommages rénaux dans un modèle de rats souffrant de diabète de type II [186]. Des données in vitro suggèrent aussi que les agonistes des PPARγ ont des effets bénéfiques sur les cellules mésangiales [187, 188], sur les podocytes glomérulaires [189] et sur les tubules contournés proximaux [190, 191]. Aussi, bien que le diabète de type I agisse de façon différente que celle du diabète de type II, des études ont démontré que les TZD sont aussi efficaces pour diminuer la néphropathie diabétique dans un modèle de diabète de type I que dans le type II [192, 193].

Pour résumer, ces résultats indiquent que l’activation des PPARγ exerce des actions

d’humains et de modèles animaux, ce qui permet une amélioration de la progression de la fibrose glomérulaire et tubulo-interstitielle ainsi que de l’état d’hyperglycémie. Grace à ces actions protectives, les PPARγ sont des cibles de choix pour le traitement des dommages reliés à la fibrose glomérulaire et particulièrement dans les cas de néphropathie diabétique, mais des effets secondaires tels que le gain de poids et la rétention de fluides devront être contrôlés afin que les agonistes pour ces protéines puissent être envisagés comme traitement à long terme [194].

c) Les PPAR β/δ et la néphropathie diabétique

Contrairement aux PPARα et PPARγ, les rôles physiologiques des PPAR β/δ sont encore méconnus, sans doute dû au faits de leurs distribution tissulaire très étendue ainsi que d’un manque de ligands cliniques connus [195]. Les PPAR β/δ rénaux sont principalement exprimés dans le cortex et la médulla, incluant les cellules mésangiales, l’interstice médullaire et les cellules stromales [166, 196].

Proctor et al. ont examinés l’expression de PPAR β/δ dans deux modèles de souris souffrant de diabète de type I (modèles Akita et OVE26). Dans les deux modèles, il a été démontré que l’expression de PPAR β/δ avait beaucoup diminuée, ce qui peut avoir contribué à la lipotoxicité rénale reliée à une réduction de l’oxydation des acides gras [197]. Des études in vitro par Hao et al. ont démontré que la surexpression de PPAR β/δ permet une protection contre la mort cellulaire reliée à l’hypertonicité dans un modèle de cellules médullaires interstitielles, ce qui implique que les PPAR β/δ sont un facteur de survie critique dans les reins [198]. Donc, la réduction du PPAR β/δ rénal pourrait être un des réseaux impliqués dans les dommages rénaux reliés au diabète, et les agonistes de PPAR β/δ pourraient conférer une protection rénale contre la néphropathie diabétique et d’autres maladies rénales.