Chapitre 1 Introduction
1.7 Les modèles animaux des maladies rénales
Puisque les recherches sur des sujets humains sont limitées, différents modèles animaux sont utilisés pour mieux comprendre la pathogénèse des maladies. Dans le cas du diabète, différents modèles animaux sont disponibles pour le diabète de types 1 ou 2. Par exemple, l’agent STZ est communément employé pour induire le diabète par des méthodes variées. Cet agent parvient à induire le diabète de type 1 par la destruction des cellules β du pancréas [387]. Cependant, ce produit a aussi des effets dommageables pour les reins inévitables. Par exemple, il a été
rapporté que le STZ cause la nécrose tubulaire, des réductions du taux de filtration glomérulaire et des infiltrats de cellules inflammatoires [388], ce qui rend toute publication avec ce modèle plus complexe.
Un autre modèle populaire du diabète de type 1 est la souris Akita (C57BL/6-Ins2Akita/J). Ces souris possèdent une mutation sur le locus du gène Ins2, ce qui empêche la production d’insuline fonctionnelle chez ces souris. De plus, cette mutation entraine la mort des cellules β du pancréas (possiblement par suraccumulation de protéines non fonctionnelles dans les cellules) et réduit l’expression d’insuline de ces souris à un niveau très bas environ trois ou quatre semaine après leur naissance [389]. Ainsi, les souris Akita développent des complications rénales, mais celle-ci sont moins graves que ce que l’on retrouve chez d’autres modèles de diabète de type 1.
En ce qui concerne le diabète de type 2, deux principaux modèles d’études ont été étudiés de façon approfondie. Les souris db/db et ob/ob, qui démontrent de nombreuses caractéristiques similaire à celles que l’on retrouve dans la néphropathie diabétique humaine. Ces souris, par mutation sur le gène ou le récepteur à la leptine, deviennent grasse ce qui se transpose par une évolution de pathologies rénales reliées au diabète [390].
1.7.1.1 Hypertension, diabète et récepteur pour la leptine
Un autre modèle de souris associé avec l’hypertension et l’obésité sont les souris db/db, déficientes pour le récepteur à la leptine. Celles-ci, bien que obèse, ne souffrent pas
nécessairement d’hypertension. Cependant, elles sont beaucoup plus susceptibles de souffrir de dommages rénaux que des souris contrôles, et semblent présenter les caractéristiques du syndrome métabolique, en plus de devenir diabétiques (type II). C’est pour cela que des
recherches à l’aide de cette souris ont été effectuée en combinaison avec une diète riche en sel et implantation d’acétate de désoxycorticostérone (DOCA), un produit qui augmente la
Il a donc été démontré par ces études que la pression sanguine des souris était plus élevée dans les souris traitées avec DOCA que dans les autres groupes. Différents marqueurs de dommages rénaux, tels que les niveaux urinaires de MCP-1, de collagène IV et d’albumine étaient aussi augmentés dans les souris avec DOCA, et plus particulièrement en association avec l’obésité. De plus, il a été déterminé que ces dommages rénaux étaient particulièrement reliés avec le stress oxydatif préexistant dans les souris obèses.
Cette augmentation du stress oxydatif, reliée à une augmentation de l’inflammation rénale, réitère ainsi que bien que l’hypertension accélère le développement de la néphropathie diabétique, et que même une augmentation modérée de la pression sanguine risque d’être dangereuse pour un patient atteint du syndrome métabolique. Ainsi, des combinaisons utilisant des agents anti-oxydatifs et anti-inflammatoire pourrait être bénéfique pour la santé des patients, en plus d’agents anti-hypertensif et la perte de poids.
Ce lien entre dommage rénal et stress oxydatif a ainsi pu être démontré par l’utilisation de souris db/db surexprimant la catalase dans les tubules proximaux rénaux [254]. En effet, dans ce modèle de souris, il a été démontré que la surexpression de cette protéine anti-oxydante a diminué les nombreuses pathologies observées chez les souris db/db, notamment en ce qui concerne l’apoptose, la hausse de la pression sanguine et l’albuminurie.
1.7.1.2 Rat Dahl sensibles et SHR
La protéinurie reste le meilleur indicateur de la progression vers l’insuffisance rénale, et
constitue un facteur de risque important dans le développement de maladies cardio-vasculaires [392]. Selon les études, l’insuffisance rénale possède des composants génétiques, en plus des facteurs traditionnels tels que l’âge et la diète [393, 394]. De nombreuses études génétiques ont donc été menées afin de découvrir les gènes responsables de l’insuffisance cardiaque.
Cependant, un nombre limité d’études reliées aux analyses d’association du génome complet [395].
Afin d’effectuer ce genre d’études génétique en association avec l’hypertension, les rats sensibles au sel Dahl ont été étudiés [396, 397]. Ceux-ci lorsque soumis à une diète riche en sel, développent rapidement de l’hypertension et une protéinurie associée avec la rétractation du processus des pédicelles des podocytes [398]. Cette hypertension n’est cependant pas
immédiatement associée avec une diminution des fonctions rénales ou la perte de glomérules. Cependant, avec la progression de cette hypertension, les dommages rénaux apparaissent et les lésions des fonctions rénales et glomérulaires se prononcent [399].
Un autre type d’étude consiste à utiliser une lignée d’animaux avec un phénotype contrastant. C’est pourquoi les rats Dahl ont été croisés avec des rats spontanément hypertendus (SHR). Ceux-ci, malgré l’apparition rapide de l’hypertension, développent plutôt lentement des lésions rénales lorsque comparé aux rats Dahl. C’est pour cela qu’en transférant des locus de
susceptibilité (RNO8 et RNO13) de rats SHR dans les rats Dahl, il a été observé une diminution marquée de la protéinurie et une augmentation des fonctions rénales dans les rats Dahl
transgéniques. De plus, une diminution des dommages glomérulaires et tubulaire a été
démontrée, ce qui confirme le rôle que jouent ces loci dans l’expression phénotypique de gènes reliés à la protéinurie [400, 401].
Les rôles joués par les reins dans les complications reliées à l’hypertension sont évidents. Bien que les modèles animaux ne représentent pas toujours exactement les pathologies humaines, ceux-ci restent néanmoins des outils précieux afin de mieux comprendre l’évolution et la régulation des phénomènes reliés aux reins et à l’hypertension. Au cours des années, le développement d’outils génétiques de plus en plus perfectionnés indique que l’étude de la régulation de pathologies par différents modèles animaux pourra s’effectuer de façon de plus en plus élégante. Étant donné les limitations des modèles de délétion complète de gènes, les techniques de délétion spécifiques aux tissus et d’expression conditionnelle permettront de faire avancer les connaissances dans ce domaine.