Équation 2 : Fonction d'acidité de HAMMET H
4.4 Réactivité des molécules organiques en milieu superacide
L a idit à desà superacides s te da tà deà H0= -12 à -28 entraine des différences de réactivité et de comportement des molécules organiques plongées dans ce milieu. En fonction du milieu utilisé, des espèces de type carbocation ou superélectrophile sont générées.
4.4.1 Les espèces transitoires en milieu superacide
4.4.1.1 Les carbocations
Dans la chimie des carbocations, il existe deux familles distinctes d esp es : les ions carbénium et les ions carbonium. Les ions carbénium, couramment rencontrés en chimie organique, sont des ions
Ce qui correspond à une valeur de dix millions de milliards soit la différence de taille entre un grain de sable
de Fontainebleau et la distance entre le Soleil et Uranus
101 G.A. Olah, J. Org. Chem., 2005, 70, 2413.
trivalents de géométrie plane trigonale s ilsà eà subissent pas de contraintes stériques ou structurales) ayant pour centre un atome de carbone hybridé sp2 comportant une déficience électronique (Figure 20a). Les ions carbonium sont des ions hypercoordinés où le carbone peut être lié à cinq atomes, voire plus et définit le principe de la - asi it à d Olah103. Ainsi, la liaison se comporte comme une base et peut partager ses électrons avec un électrophile pour former un intermédiaire à trois centres et deux électrons et conduit par conséquent à une espèce déficitaire en électron. (Figure 20b)
Figure 20 : Représentation de carbocations de type : a) ion carbénium et b) ion carbonium
En plus de la formation d io sà a o iu , les superacides ont la capacité de former des espèces polycationiques.
4.4.1.2 Les superélectrophiles
Les espèces polycationiques très déficitaires en électrons réagissent alors avec des nucléophiles très faibles comme les ions fluorures ou des aromatiques peu nucléophiles. La majorité des espèces formées sont dicationiques et appelées superélectrophiles.104 Ces derniers sont catégorisés en deux familles : les dications gitoniques et les dications distoniques. Les superélectrophiles gitoniques possèdent deux charges positives situées sur le même atome (géminaux, Tableau 2a), ou sur deux ato esàdiff e tsàli sàdi e te e tàl u à àl aut eà i i au , Tableau 2b) ou séparés par un atome (1,3 dications, Tableau 2c). Les superélectrophiles dont les deux charges positives sont séparées par plus de deux atomes sont dits distoniques. (Tableau 2d) Dans ces deux familles, les deux charges peuvent être portées par deux atomes de carbone, par un atome de carbone et un hétéroatome, voire deux hétéroatomes. (Tableau 2)
103 G.A. Olah, Angew. Chem. Int. Ed., 1973, 12, 173.
Tableau 2 : Exemples de superélectrophiles gitoniques et distoniques105
Ainsi la génération de superélectrophiles dans ces milieux superacides permet de mettre en évidence des réactivités inédites et non observées dans les milieux acides conventionnels telles que
Des protonations spécifiques impliquant des -basicités Des polyprotonations avec des régiosélectivités particulières 4.4.2 Les réactions en milieu superacide
Dès les années 1960, les superacides taie tà utilis sà pou à pe ett eà l a ti atio à d hydrocarbures saturés. Principalement appliquée dans la chimie du pétrole, cette découverte majeure est donc exploitée pour laà o e sio àd h d o a u esàpa àdeu à thodes : le réarrangement et la protolyse.
4.4.2.1 Le réarrangement de chaines carbonées
Dès 1933, Ne itzes uà età D agă 106 ont constaté que le n-hexane porté à reflux se convertit en isomère ramifié e à p se eà deà hlo u eà d alu i iu .à La première étape via la -basicité de la liaison C-H permet après activation de générer des carbocations qui subissent alors des réarrangements/isomérisations (Schéma 33).
Schéma 33 : Formation d'un carbocation via un ion carbonium puis réarrangement/isomérisation pour conduire à la formation d iso es suite à une alkylation ou une hydrogénation
105 G.A. Olah, D.A. Klumpp, Superelectrophiles and their chemistry, 2008, John Wiley & Sons. 106C.D.àNe itzes u,àá.àD agă ,àChem. Ber., 1933, 66, 1892.
Superélectrophiles gitoniques Superélectrophiles distoniques Géminaux Vicinaux 1,3dications
4.4.2.2 La réaction de craquage107
Da sàlesà ilieu àa idesà o e tio els,àlaàβ-fragmentation donne lieu à deux espèces de plus faible asseàdo tàl u eàpo teàu eà ha geàpositi eà a iu àetàl aut eàu eàfo tio àal e (Schéma 34).
Schéma 34 : Réaction de β-fragmentation
En revanche, dans ces milieux très acides, la formation d io s carboniums està à l o igi e de la p otol seà d u eà liaiso à C-Cà o eà està leà asà pou à leà ope ta e (Schéma 35a). De plus, les conditions expérimentales de protolyse peuvent donner lieu à des réarrangements en milieu superacide, il est donc possi leà d o te i à gale e tà desà haî esà a ifi esà ouà allo g es après hydrogénation ou alkylation (Schéma 35b).
Schéma 35 : Protolyse du néopentane a) avec formation du carbocation ter -butyl b) avec un réarrangement et formation du cation 2-méthylbut-2-yle
Ceà t peà deà a tio à faisa tà i te e i à l a ti atio à le t ophileà deà liaiso à CSp3-H en présence de
supe a ideà peutà gale e tà pe ett eà laà deut atio à deà a o atio .à áp sà fo atio à d u à carbocation, celui- ià peutà joue à leà ôleà d le t ophileà età ap s insertion dans une liaison C-D du cyclohexane-d12 ou insertion dans la liaison D-F, o dui eà àlaàfo atio àd u eà ou elleàliaiso àC-D. Ceàt peà deàt a sfo atio àaàd ailleu sà t à isà àp ofità par Jacquesy pour effectuer la deutération d al aloïdesàdeàVinca en milieu superacide (Schéma 36).
Schéma 36 : Exemples de réactions de deutération de l'intermédiaire cationique (a) en présence de DF108 (b) en présence de cyclohexane-d12109
107 G.A. Olah, G.K.S. Prakash, A. Molnár, J. Sommer, Superacid Chemistry, 2ème edition, 2009, John Wiley &
Sons.
4.4.2.3 Cas des molécules polyfonctionnalisées
L tudeàdeàlaà a ti it àdeàmolécules complexes en milieu superacide HF/SbF5 a permis la synthèse de composés inédits à fort potentiel biologique. Parmi les molécules polyfonctionnelles, les alcaloïdes de Vinca issus de Catharanthus roseus ou pervenche de Madagascar présentent d i t essa tesà p opriétés anti-tumorales. Après la synthèse de centaines de dérivés de ces molécules, Potier110 a développé en collaboration avec le laboratoire Pierre Fabre la vinorelbine constituée de deux alcaloïdes présents dans la pervenche :à laà i doli eà età d u à d i de la catharanthine. La vinorelbine est commercialisée sous le nom de Navelbine® et administrée dans le traitement des cancers du poumon et du sein. (Figure 21)
Figure 21 : Structure de la vinorelbine ou Nalvelbine®
L uipeà deà Jacquesy111 a largement étudié la réactivité des molécules hétérocycliques dans ces milieux de très forte acidité afin de mettre en évidence et d exploiter d e tuellesà a ti it sà originales. Ainsi, la vinorelbine traitée avec HF/SbF5 en présence de CCl4 à -40 °C montre la formation d u à o pos ài ditàdifluoré. La polyprotonation du substrat initial et une série de réactions et de réarrangements expliquent ce résultat inattendu (Schéma 37) :
Schéma 37 : Formation de la vinflunine à partir de la vinorelbine en milieu superacide en présence de CCl4 Le composé gem-difluoré dérivé de la vinorelbine, nommé vinflunine, est obtenu avec un rendement de 35%. Ce composé, quià s està a poss de à d i t essa tes propriétés pharmacologiques, est commercialisé depuis 2009 par Pierre Fabre sous le nom de Javlor®pour le traitement des cancers de la vessie.
Daut esà tudesàportant sur la vindoline112, la quinidine113 et la quidininone114 ont montré la capacité du milieu superacide à effe tue à desà t a sfo atio sà a a tà pasà leu équivalent en milieu
109 C. Lafitte, M-P. Jouannetaud, J-C. Jacquesy, J. Fahy, A. Duflos, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 8281. 110 N. Langlois, F. Gueritte, Y. Langlois, P. Potiers, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 7017.
111 J. Fahy, A. Duflos, J-P. Ribet, J-C. Jacquesy, C. Berrier, M-P. Jouannetaud, F. Zunino, J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 8577.
112 C. Lafitte, M-P. Jouannetaud, J-C. Jacquesy, A. Duflos, Tetrahedron, 1999, 55, 1989.
113 S. Debarge, B. Violeau, M-P. Jouannetaud, J-C. Jacquesy, A. Cousson, Tetrahedron, 2006, 62, 662.
114 V. Chagnault, S. Thibaudeau, M-P Jouannetaud, J-C Jacquesy, A. Cousson, C. Bachmann, J. Fluor. Chem.,
classique.115 La stabilité des structures polyfonctionnelles en milieu superacide peut s e pli ue à notamment pa à l effetà p ote teu à deà laà polyprotonation des fonctions donnant accès à des sites réactionnels non « protégés ». áàtit eàd e e ple,àlaàpol p oto atio àdes alcaloïdes de Vinca en milieu superacide conduit uniquement à des réactions au niveau de la fonction alcène du motif pipéridine insaturée, les centres asymétriques restant inaltérés lors de ces transformations.