La capacité de générer les ions oxocarbénium stables en condition superacide a ensuite été exploitée pou à alue àl i pa tàdeàlaà o fo atio àdeàl io àsur le cours de la réaction de glycosylation. Puisque les réactions de glycosylation sont connues pour avoir un état de transition précoce, suivant le postulat de Hammond,180 les cations glycosyles générés peuvent être considérés comme des mimes deàl tatàdeàtransition cationique de la réaction de glycosylation. Les précurseurs de cation glycosyles générés ont donc été soumis aux conditions superacides en présence de méthanol, utilisé ici comme accepteur de glycosyle.
2.1 Méthanolyse
áp sàa oi àg àl io ào o arbénium 4.2 en milieu superacide, du méthanol fraichement distillé (2 équivalents à 20 équivalents) a été ajouté dans le milieu maintenu à -40 °C. Le milieu réactionnel a été ensuite neutralisé avec du carbonate de sodium puis traité de façon classique pour fournir un la geà o ple eà deà p oduitsà fluo sà età deà p oduitsà d h d ol se.à Il semble donc, que dans les conditions superacides,àl utilisatio àduà tha olà o eàpa te ai eàdeàgl os latio à eàpe ette tà pas le piégeage des cations générés, une protonation du méthanol pouvant défavoriser la réaction. Ces résultats et cette hypothèse nous ont poussés à réaliser la méthanolyse du cation glycosyl 4.2. ái si,àap sàa oi àg àl io ào o a iu à4.2 en milieu superacide à -40 °C, le milieu réactionnel est ensuite ajouté dans du méthanol à – 40 °C. Ce milieu est alors neutralisé avec du NaHCO3 puis traité de façon classique pour conduire majoritairement, après purification par chromatographie flash, au 2-déoxyglucoside de méthyle 5.5 d a o ieàαàa e àu à e de ent de 74 % (Schéma 93).
Schéma 93 : Glycosylation du composé 4.1 en milieu superacide a en présence d'un excès de méthanol La faible sélectivité observée nous a ensuite amené à évaluer la stabilité de ce type de composés en conditions superacides. Le composé 5.5 a donc été soumis à ces conditions, conduisant à un mélange complexe de produits. Duà faità d u à p o a le équilibre entre le composé 5.5 et son précurseur cationique en conditions acides, la glycosylation précedente eà s effe tueà do à pasà e à o ditio s cinétiques.
Deà eà fait,à l utilisatio à d u e telleà a tio à e à p se eà d u à t sà la geà e s de méthanol, en conditio sàthe od a i ues à eàpe etàpasàd tudie àl i pa tàdeàlaàst u ture du cation glycosyle sur la stéréosélectivité de son piégeage par un partenaire nucléophile.
Co eà o àda sàl introduction générale, Jacquesy a réalisé des réactions de deutération in situ sur desàd i sàd al aloïdesàdeàVinca prouvant le caractère catio i ueàd u à a o eàsp ifi ueàdeàlaà molécule. Nous avons exploité cette stratégie pour piéger les ions oxocarbénium générés en milieu superacide. Une telle réaction de deutération ionique confirmerait le caractère cationique de l i te diai eà a tio nel (Cf Introduction – paragraphe 4.4.2.2) et per ett aitàd alue àl i pa tà de la conformation des ions glycosyl oxocarbénium sur la stéréosélectivité de leurs piégeages.
2.2 Deutération
Le cation glycosyle 4.2 a tout d a o d,à té étudié. Pour cela, ce cation a été piégé par le deutérium en ajoutant deux équivalents de cyclohexane-d12 dans le milieu réactionnel maintenu à -40 °C. Après eut alisatio ,ào ào tie tà ajo itai e e tàl a o eà deutéré 5.1 avec un rendement de 89 % et un excès diastéréomérique de 96 %. (Schéma 94)
Schéma 94 : Deutération de l'ion oxocarbénium 4.2 en présence de cyclohexane -d12
Dans ce cas, la formation quasi-exclusive du composé 5.1 da o ieàαàsugg e donc que la face inférieure du cycle 2-déoxypyranose est plus dégagée.
Sià eà sultatà o fi eà leà a a t eà atio i ueà deà l i te diai eà a tio elà 4.2, la stabilité du produit 5.1 en milieu superacide devrait être évaluée avant toute discussion sur la stéréosélectivité de cette réaction. Le produit 5.1 a donc été soumis aux conditions superacides, confirmant sa stabilité dans ces conditions. La réaction de deutération ionique est donc effectuée en conditions cinétiques et peut servir de réaction témoin pou à alue àl i pa tàdeàl io àsu àlaàst os le ti it àdeà son piégeage.
Deà faço à si ilai eà à l io à o o a iu à 4.2,à l io à o o a iu à 4.8 a été piégé par ajout de cyclohexane-d12 dans le milieu superacide conduisant à la formation majo itai eà deà l a o eà βà deutéré 5.2 avec un rendement de 83 % et un excès diastéréomérique de 92 %.àCetteàfois,àl atta ueà nucléophile sur la face supérieure du cycle semble favorisée, àl oppos àdeàl ato eàdeà o e présent sur la face inférieure du cycle (Schéma 95).
Schéma 95 : Deutération de l'ion oxocarbénium 4.8 en présence de cyclohexane -d12
La même réaction de deutération a également été réalisée avec le dérivé chloré 4.10. Après activation en milieu superacide conduisant au cation 4.11, ce dernier a été piégé par le cyclohexane-
d12 ajouté dans le milieu. Comme pour le dérivé bromé précédent, cette réaction conduit très majoritairement à la fo atio à duà d i à deut à d a o ieà βà 5.3.à Deà faço à a alogueà à l io à oxocarbénium bromé 4.8,àl atta ueàduàdeut iu àseàfaitàp f e tielle e tàsu àlaàfa eàsup ieu eàduà leà deà faço à oppos eà à l ato eà deà hlo eà Schéma 96). La légère érosion de la stéréochimie
a o i ueào se eà / à e susà / àpou àleàd i à hlo àpou aitàe àpa tieàs e pli ue àpar un
a a t eàhalo iu à li ueà oi sàp o o àda sàleà asàdeàl io à hlo o iu à ueàda sàleà asàdeàl io à bromonium etàpa àlaàplusàpetiteàtailleàdeàl ato eàdeà hlo e,àpe etta tàl atta ueàpa tielleàpa àlaàfa eà inférieure du cation.
Schéma 96 : Deutération de l'ion 4.11 en présence de cyclohexane-d12
Cette deuteration a enfin été appliquéeà àl esp eàio i ueàfluo eà4.14. L ajoutàdeàdeu à ui ale tsà de cyclohexane-d12da sà leà ilieuà supe a ideà o te a tà l io à 4.14 permet le piégeage de celui-ci. Cetteàatta ueà o duità àlaàfo atio à ajo itai eàduàd i àα-glucoside deutéré (Schéma 97).
Schéma 97 : Deutération de l'ion 4.14 en présence de cyclohexane-d12
Dans ce cas, le départ du fluor anomérique semble se faire de façon concomitante avec une sta ilisatio àdeàl io àpa àlesà o ple esàfluo sàd a ti oi eàduà ilieu.àL atta ueàduà lohe a e-d12 se fait donc par la face inférieure du sucre. Globalement le processus revient à une double réaction SN2-like i pli ua tà u à tatà deà t a sitio à e plos .à áà ote à u u eà telleà a tio à a e à dou leà inversion, via cet état de transition,àestàt sàp o heàd u à a is eàe z ati ueàd h d olyse de la liaison glycosidique.181 Dans son autobiographie95, Olah suggère que des réactions biomimétiques puissent être réalisées en milieu superacide dû au phénomère de polyprotonation et du caractère fortement ionique du milieu : Nature is able to perform its own transformations in ways which
chemists have only begun to understand. At enzymatic sites many significant transformations take place that, in a generalized sense, are also acid catalyzed (for example electron deficient metal ion- catalyzed processes). Because of the unique geometry at enzymatic sites can make multidentate interactions possible, these superelectrophilic chemical activations may have their equivalent in some enzymatic processes’’.