Réactions de cyclisation

La littérature décrivant une possibilité de réaction de cyclisation avec l’acide triflique (TfOH), la réaction de cyclisation de 97 en 120 a été étudiée sous plusieurs conditions acides ou basiques (Tableau 13).

Tableau 13 : Cyclisation de l'espèce 97

Entrée Conditions Température Temps Résultat 1

Basiques

EtONa EtOH, reflux 2h dégradation 2 t-BuOK t-BuOH, reflux 24h dégradation lente

3 NaH THF, t.a. 24h aucune conversion

4 NaH, TMSCl THF, reflux 48h aucune conversion

5 NaH, BnBr DMF, t.a. 72h dégradation

6

Acides

SnCl4 DCE, reflux 20h aucune conversion

7 Ac2O AcOH, reflux 96h dégradation

8 TFA reflux 14h aucune conversion

9 H2SO4 100°C 3 min. dégradation

10 Ac2O H2SO4 60°C 3h dégradation

11 MeSO3H 150°C 3 min. dégradation

12 Superacide TfOH 150°C 3 min.

45%*

* : Produit isolé par chromatographie SiO2, CH2Cl2/MeOH 99:1

Malheureusement, aucun produit quinoléine n’est isolé en utilisant des conditions acides ou basiques classiques. De plus, dans de nombreux cas, la chaîne énaminone est labile, puisque de l’anthranilonitrile 25 se forme lors du traitement avec l’éthylate de sodium (Entrée 1), ou de l’anthranilamide lors de l’utilisation d’acide sulfurique (Entrée 10). Ces résultats suggèrent qu’en présence d’autres nucléophiles tels que l’eau ou l’éthylate de sodium, une addition 1,4 a lieu qui relibère l’anthranilonitrile 25. Les conditions réactionnelles à utiliser pour cette transformation doivent exclure les nucléophiles susceptibles de réagir par addition 1,4 sur l’énaminone.

L’acide trifluorométhanesulfonique, aussi appelé acide triflique (TfOH) est un superacide. Utilisé comme solvant, (Entrée 11) le produit 97 est totalement converti et le produit 121 est isolé. Sa structure révèle une fonction ester méthylique, qui est probablement formée lors de la chromatographie du produit trichlorométhyle 120, méthanolysé en ester 121. Ces conditions utilisant l’acide triflique comme solvant ont été étudiées, en particulier l’influence de la température sur la formation de 120 (Tableau 14).

Tableau 14 : Influence de la température sur la transformation de 97

Entrée Conditions Autres 97 25 120 122

1* t.a., 72 h 90% 10%

2† 60°C, 24 h 22% 6% 25%

3† 100°C, 2 h 21% 29%

4† 100°C, 30 min. 1 éq. eau 18% 3% 1% 22% * : Ratios RMN. † : Produits isolés par chromatographie SiO2, Pentane/AcOEt.

Il s’avère que la cyclisation n’a pas lieu à température ambiante, même après 72h de réaction. Une légère dégradation du produit a lieu, formant 10% d’anthranilonitrile 25 (Entrée 1). Augmenter la température à 60°C ne forme toujours aucune trace de produit 120 : en revanche, 25% de produit quinazolinone 122 est obtenu (Entrée 2). Une température de 100°C donne un peu de produit quinoléine 120 à hauteur de 21%, mais encore plus de quinazolinone 122 (Entrée 3). La présence d’eau dans le milieu réactionnel inhibe visiblement la réaction, puisque le rendement en quinoléine 120 chute à 1% (Entrée 4). Afin d’obtenir les rendements les plus élevés possibles, il est donc nécessaire d’utiliser des températures élevées et des conditions anhydres.

La formation de la quinazolinone 122 est assez inhabituelle. Sa formation a également été observée lorsque l’amide 124 est utilisé dans la réaction de cyclisation (Schéma 39) :

Schéma 39 : Comportement de l'amide 123 dans la séquence réactionnelle étudiée

Ce comportement n’est pas sans rappeler la formation de benzimidazoles décrite par Bonacorso et al.,149 au cours de laquelle une seconde addition 1,4 a lieu sur le système α,β-insaturé de l’énaminone (Schéma 33). L’utilisation de composés à méthylène activé avec un groupe partant a déjà été décrite par plusieurs auteurs (Schéma 40). Par exemple, la quinazolinone 122 peut être préparée très simplement en utilisant le 2-cyano-3-éthoxyacrylate d’éthyle, ou l’éthoxyméthylènemalononitrile. 153 Des imidazo[4,5-b]pyridines ont été

également préparées suivant cette stratégie, le malonate de diéthyle, ou bien le malononitrile constituant de bons groupes partants.154

Schéma 40 : Composés à méthylène activé, équivalents synthétiques de formyle

La littérature fait mention de quelques autres exemples parfois fortuits où de tels groupes partants dérivés de malonates permettent d’introduire un équivalent de formyle dans une molécule.155,156 Ces méthodes, bien qu’intéressantes pour éclairer le mécanisme de certaines réactions, présentent un bilan carbone très défavorable par rapport à une simple formylation avec un orthoformate ou le chlorure de formyle, et n’ont donc jamais été utilisées en synthèse.

Afin de limiter cette réaction parasite de formation de la quinazolinone 122, une température de 150°C a donc été conservée. D’autre part, comme le composé trichlorométhyle s’est avéré fragile et que le projet consistait à obtenir les esters correspondants, le traitement du produit de cyclisation 120 par un nucléophile immédiatement après la réaction a été envisagé. Le traitement de 120 par l’éthylate de sodium juste après sa formation a permis d’obtenir l’ester 3 avec un excellent rendement (Schéma 41).

Schéma 41 : Réaction de formation des quinoléines

Un rendement de 89%, bien meilleur que celui obtenu en 121 confirme que l’espèce 120 est fragile, et peut subir des réactions parasites lors de la neutralisation du solvant TfOH : il est possible que 120 se transforme en l’acide carboxylique correspondant sous l’action du

154 Segelstein, B. E.; Chenard, B. L.; Macor, J. E.; Post, R. J. Tetrahedron Lett. 1993, 34 (12), 1897–1900.

155 Selič, L.; Jakše, R.; Lampič, K.; Golič, L.; GoličǦGrdadolnik, S.; Stanovnik, B. Helv. Chim. Acta 2000, 83 (10), 2802–2811.

156 Carvalho, M. A.; Zaki, M. E. A.; Álvares, Y.; Proença, M. F.; Booth, B. L.; Pritchard, R. G.; Proença, M. F.; Sambaiah, T.; Moshfegh, A. A.; Hakimelahi, S. Org. Biomol. Chem. 2004, 2 (16), 2340–2345.

NaHCO3. Cette espèce zwiterionique est très soluble dans l’eau, et n’est donc pas récupérable lors de l’extraction liquide-liquide.

Afin de préparer des quinoléines, les trichlorobutènones ont été engagées dans les mêmes conditions. La plupart d’entre elles ont permis d’obtenir des quinoléines ou des pyridines-[b]-bicycliques (Schéma 42). Des rendements satisfaisants sont obtenus lorsque les substituants se trouvent en position 6 ou 7. Le rendement chute un peu pour les composés présentant un substituant en position 5, le chlore ayant le plus fort impact sur le résultat. Des hétérocycles tels que le pyrazole ou le thiophène peuvent être utilisés mais mènent à des résultats moins satisfaisants. Il s’agit cependant de la seule manière de préparer certains de ces hétérocycles quinoléines, avec un substituant en position 5 et pas de substituant en position 2.

Schéma 42 : Réactions de cyclisation

En revanche, les autres hétérocycles tels que l’imidazole 116 ou la pyridine 119 se sont complètement dégradés dans l’acide triflique lors du chauffage. Il est probable que leurs azotes intracycliques qui présentent un caractère basique, se soient protonés et aient donné des réactions secondaires. Ces conditions ne sont malheureusement pas adaptées aux hétérocycles basiques.