Conclusions : apports de la chaîne trichlorobutènone

Dans la continuité du projet de synthèse du noyau pyridine à partir de molécules présentant un motif aminoacrylonitrile et d’un dérivé d’acide acrylique, l’introduction d’un groupement CCl3 a permis d’améliorer la réaction d’addition 1,4. D’excellents résultats ont été observés pour cette première étape, et 16 molécules ont été synthétisés, dont des imidazoles substitués. Afin de cycliser les produits énaminones obtenus, des conditions superacides ont été étudiées, et le rôle des superacides a été identifié : une double protonation a lieu dans ces milieux, et permet d’accéder à 13 composés présentant un noyau 4-aminopyridine. Le groupement trichlorométhyle a permis la préparation de ces structures grâce à son effet inductif, et peut potentiellement être remplacé par une large gamme de nucléophiles, comme en témoigne la préparation de 137 (Schéma 44).

Schéma 44 : Utilisation d'un autre nucléophile pour le déplacement du groupement CCl3

À l’heure actuelle, la principale limitation de cette transformation se situe au niveau de l’échelle utilisée. L’acide triflique peut difficilement être utilisé à une échelle dépassant quelques millilitre. Or, les résultats DFT ont montré que son rôle dans la cyclisation des composés tels que 97 est essentiel. En revanche, ces résultats sont limités aux acides de Brønsted, et ne peuvent être généralisés aux acides de Lewis comme le tétrachlorure d’étain. Le groupement CCl3 favorise l’étape de préparation de 97, mais a un effet désactivant lors de la cyclisation. Il pourrait donc être intéressant de substituer le groupement CCl3 par d’autres groupes un peu moins attracteurs.

Chapitre IV

Synthèse de structures polycycliques à partir de

la plateforme 4-chloropyrazolo[3,4-b]pyridine

4. Synthèse de structures polycycliques à partir de la plateforme

4-chloropyrazolo[3,4-b]pyridine

4.1. Introduction

Malgré l’importance du noyau pyrazolo[3,4-b]pyridine présent dans plusieurs molécules couvrant un large domaine d’activités biologiques, et la facilité de préparation du composé 32, les transformations synthétiques de ce substrat sont peu nombreuses, et s’organisent essentiellement autour de trois grandes catégories de fonctionnalisation (Schéma 45).

Schéma 45 : Transformations des 4-chloro-5-carbéthoxy pyrazolopyridines

Les méthodes de fonctionnalisation en position 1 rassemblent toutes les réactions de substitution par l’azote en position 1. Des conditions classiques sont en général utilisées en présence d’halogénures, de sulfates ou de tosylates d’alkyles,163 mais cette méthode est réellement efficace avec de bons agents alkylants tels que les halogénures d’alkyles primaires ou benzyliques. La régiosélectivité de cette réaction est excellente, bien que certains auteurs aient obtenu une proportion non négligeable du produit cinétique de 2-alkylation.164 Des groupements protecteurs de type triméthylsilyléthoxyméthyl (SEM, 43% - 89%),165a trityl (Tr, quantitatif),165b ou carbamate (Boc, 94% - 100%)165c ont pu être introduits de manière efficace. Afin de fonctionnaliser différement cet azote, la N-arylation en position 1 du substrat 138 serait une possibilité : des pyrazolopyridines plus simples ont réagi par couplage de Chan-Lam avec

163 Bare, T. M.; McLaren, C. D.; Campbell, J. B.; Firor, J. W.; Resch, J. F.; Walters, C. P.; Salama, A. I.; Meiners, B. A.; Patel, J. B. J. Med. Chem. 1989, 32 (12), 2561–2573.

164 Pahl, A.; Lakemeyer, M.; Vielberg, M.-T.; Hackl, M. W.; Vomacka, J.; Korotkov, V. S.; Stein, M. L.; Fetzer, C.; Lorenz-Baath, K.; Richter, K.; Waldmann, H.; Groll, M.; Sieber, S. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54 (52), 15892– 15896.

165 (a) Ahrendt, K.; Buckmelter, A.; De Meese, J.; Grina, J.; Hansen, J.; Laird, E.; Lunghofer, P.; Moreno, D.; Newhouse, B.; Ren, L.; Seo, J.; Tian, H.; Wenglowsky, S.; Feng, B.; Gunzner, J.; Malesky, K.; Mathieu, S.; Rudolph, J.; Wen, Z.; Young, W. WO2009/111279, 2009. (b) Clemens, J. J.; Coon, T.; Busch, B. B.; Asgian, J. L.; Hudson, S.; Termin, A.; Flores, T. B.; Tran, D.; Chiang, P.; Sperry, S.; Gross, R.; Abt, J.; Heim, R.; Lechner, S.; Twin, H.; Studley, J.; Brenchley, G.; Collier, P. N.; Pierard, F.; Miller, A.; Mak, C.; Dvornikovs, V.; Jimenez, J.-M.; Stamos, D. Bioorg.

Med. Chem. Lett. 2014, 24(12), 3398–3402. (c) Chiu, G.; Middleton, S.; Huang, S.; Lu, Y.; Lin, R.; Emanuel, S.;

des acides boroniques,166 ou par couplage de type Ullmann.167,168 Le substrat 138 n’a jamais fait l’objet de ce genre d’étude pour plusieurs raisons : de nombreuses 1-arylhydrazines sont disponibles commercialement, et permettent d’éviter une fonctionnalisation en fin de synthèse. Par ailleurs, la liaison C-Cl de 138 pourrait donner lieu à des réactions parasites, en particulier dans des conditions de type Ullmann (sélectivité entre les liaisons Ar-Br, et C-Cl).

La seconde consiste à convertir l’ester en position 5 en un autre groupement fonctionnel. Deux types de transformations sont décrites : soit l’hydrolyse169,170 en acide carboxylique (le plus souvent réengagé dans des couplages peptidiques), soit la réduction en alcool.171 Les hydrures métalliques ne semblent pas entraîner de réduction du chlore de la position 4.

La troisième voie de synthèse rassemble les réactions de substitution nucléophile aromatique (SNAr) sur le carbone 4172 : le chlore porté par ce carbone peut être remplacé par une très large variété de nucléophiles. Des éthers173 sont obtenus par réaction avec les alcoolates, accompagnée d’une transesterification concomitante de la position 5. Des amines substituées sont formées à partir d’amines primaires ou secondaires, avec une excellente sélectivité par rapport à l’ester : aucune trace d’amide n’est observée. Des conditions opératoires extrêmement douces de conversion de 139 en 140 peuvent être utilisées pour les amines primaires174 (Schéma 46).

Schéma 46 : Chimiosélectivité de la réaction de SNAr

En présence de nucléophiles mous et peu encombrés, la SNAr est donc extrêmement régiosélective vis-à-vis de la substitution nucléophile en série aliphatique et de

166 Nageswar Rao, D.; Rasheed, S.; Vishwakarma, R. A.; Das, P. Chem. Commun. 2014, 50 (85), 12911–12914.

167 Nagender, P.; Malla Reddy, G.; Naresh Kumar, R.; Poornachandra, Y.; Ganesh Kumar, C.; Narsaiah, B. Bioorg.

Med. Chem. Lett. 2014, 24 (13), 2905–2908.

168 Jiang, R.; Frackowiak, B.; Shin, Y.; Song, X.; Chen, W.; Lin, L.; Cameron, M. D.; Duckett, D. R.; Kamenecka, T. M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23 (9), 2683–2687.

169 Conditions acides : Khan, M. A.; Pedrotti, F. Monatsh. Chem. 1982, 113 (1), 123–127.

170 Saponification : Ochiai, H.; Ishida, A.; Ohtani, T.; Kusumi, K.; Kishikawa, K.; Yamamoto, S.; Takeda, H.; Obata, T.; Nakai, H.; Toda, M. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12 (15), 4089–4100.

171 Dorsey, B. D.; McDonough, C.; McDaniel, S. L.; Levin, R. B.; Newton, C. L.; Hoffman, J. M.; Darke, P. L.; Zugay-Murphy, J. A.; Emini, E. A.; Schleif, W. A.; Olsen, D. B.; Stahlhut, M. W.; Rutkowski, C. A.; Kuo, L. C.; Lin, J. H.; Chen, I. W.; Michelson, S. R.; Holloway, M. K.; Huff, J. R.; Vacca, J. P. J. Med. Chem. 2000, 43 (18), 3386–3399.

172 Höhn, H.; Polacek, I.; Schulze, E. J. Med. Chem. 1973, 16 (12), 1340–1346.

173 Misra, R. N.; Xiao, H.; Rawlins, D. B.; Shan, W.; Kellar, K. A.; Mulheron, J. G.; Sack, J. S.; Tokarski, J. S.; Kimball, S. D.; Webster, K. R. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13 (14), 2405–2408.

174 Bondavalli, F.; Botta, M.; Bruno, O.; Ciacci, A.; Corelli, F.; Fossa, P.; Lucacchini, A.; Manetti, F.; Martini, C.; Menozzi, G.; Mosti, L.; Ranise, A.; Schenone, S.; Tafi, A.; Trincavelli, M. L. J. Med. Chem. 2002, 45 (22), 4875– 4887.

l’addition/élimination sur l’ester. Des amines beaucoup plus encombrées, ou même des sulfonamidures, des azotures, ou des hydrazines peuvent substituer l’atome de chlore, à des températures plus élevées, mais toujours avec une excellente chimiosélectivité vis-à-vis de la fonction ester. Cette différence d’électrophilie entre la position 4 et l’ester a d’ailleurs été exploitée pour effectuer des transformations élégantes du substrat pyrazolo[3,4-b]pyridine 141 en 142 (Schéma 47),175 au cours de laquelle deux nucléophiles (MeOH, et OH-) de dureté HSAB différente viennent se substituer respectivement sur les positions 4 et ester du substrat.

Schéma 47 : Transformations parallèles des positions 4 et 5

Cette remarquable électrophilie du carbone 4 des pyrazolo[3,4-b]pyridines a fortement conditionné l’étude des transformations chimiques des analogues de 32, qui exploitent essentiellement les réactions précédentes Ces seules réactions de SNAr n’exploitent pas pleinement la haute réactivité de la liaison C-Cl, qui pourrait par exemple s’additionner sur un complexe de palladium (0) pour former des produits plus complexes.

Le noyau pyrazolo[3,4-b]pyridine présente plusieurs possibilités de fonctionnalisation chimique. Ce chapitre recense les expériences de transformations pallado-catalysées étudiées sur le substrat modèle 32, qui visent à substituer les positions 4, 5, et 3.