L’aminomalononitrile, précurseur d’imidazoles

L’aminomalononitrile C3H3N3 60 est un trimère de cyanure d’hydrogène, et peut être préparé sous forme d’un sel stable avec différents acides, l’acide para-toluène sulfonique (TsOH) étant le plus souvent utilisé. Sa base libre est cependant assez instable, avec une tendance à la polymérisation relevée par Ferris et al.84 Les rendements assez variables obtenus

lors de sa préparation sont dus à cette fragilité (Schéma 19). L’amination directe du bromomalononitrile menant à une importante polymérisation,84 il n’existe que deux voies de synthèse, soit par formation de l’oxime de malononitrile 61, soit par amination électrophile.

Ainsi, la nitrosation du malononitrile, suivie d’une réduction avec un amalgame permet d’obtenir 60.TsOH avec des rendements moyens de 50%85 ou 52%.86 Un contrôle plus fin du pH permet de limiter la polymérisation lors des deux étapes de cette synthèse, ce qui permet d’obtenir 60.TsOH avec un rendement de 75%.87 Des réactifs d’amination électrophile ont également été utilisés pour cette synthèse, comme la O-(mésitylsulfonyl)hydroxylamine, qui donne un rendement de 43% du produit souhaité, 88 ou même l’oxyde d’(aminooxy)diphénylphosphine, donnant un rendement de 50% 60.TsOH.89

Schéma 19 : Préparation du sel de l'aminomalononitrile 60

L’aminomalononitrile est le produit de départ de plusieurs synthèses d’hétérocycles à 5 centres, comme les oxazoles et thiazoles, des composés isoélectroniques de l’imidazole (Schéma 20). La synthèse d’oxazoles à température ambiante dans la N-méthylpyrrolidinone est connue depuis longtemps, permettant d’introduire le carbone 2 du futur cycle ainsi qu’une chaîne R à partir de chlorure d’acide, menant ainsi à des rendements moyens à excellents de 51% - 95%,90 ces rendements pouvant être augmentés grâce à une activation micro-onde. 91

L’utilisation d’un acide carboxylique ainsi que d’un agent de couplage (DCC) permet de s’affranchir de l’utilisation des chlorures, pour des rendements variant de 22% à 86%.92 La synthèse de thiazoles grâce à des isothiocyanates comme sources du carbone 2 a également été décrite.93

85 (a) Ferris, J. P.; Orgel, L. E. J. Am. Chem. Soc. 1966, 88 (16), 3829–3831. (b) Ferris, J. P.; Sanchez, R. A.; Mancuso, R. W. Org. Synth. 1968, 48, 1.

86 Kadir, K.; Shaw, G.; Wright, D. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1980, 2728–2731.

87 Mettler, H. US4827015, 1989

88 Taylor, E. C.; Sun, J.-H. Synthesis 1980, 801–802.

89 Colvin, E. W.; Kirby, G. W.; Wilson, A. C. Tetrahedron Lett. 1982, 23 (37), 3835–3836.

90 Freeman, F.; Kim, D. S. H. L. Tetrahedron Lett. 1989, 30 (20), 2631–2632.

91 Spencer, J.; Patel, H.; Amin, J.; Callear, S. K.; Coles, S. J.; Deadman, J. J.; Furman, C.; Mansouri, R.; Chavatte, P.; Millet, R. Tetrahedron Lett. 2012, 53 (13), 1656–1659.

92 Freeman, F.; Chen, T.; Van der Linden, J. B. Synthesis 1997, 861–862.

Schéma 20 : Synthèse d'oxazoles, de thiazoles et d'imidazoles à partir de l'aminomalononitrile

Un 5-amino-4-cyanoimidazole simple, 62 a été préparée par Shaw et al., mais avec un rendement très faible de 8%.94 Des rendements un peu plus élevées de 19%-39% ont été obtenus par Watson, mais avec une amine plus nucléophile, la O-benzylhydroxylamine.95 Un protocole en trois étapes, qui passe par la neutralisation du sel 60.TsOH, puis la réaction avec un orthoester, et enfin la condensation avec la benzylamine permet d’obtenir le produit 46 avec un rendement de 53%.96 La condensation dans l’ordre inverse, avec la réaction de l’imidate d’éthyle avec 60.TsOH donne des rendements variables (11% - 63%).97 Enfin, dans un brevet de Hays et al., des rendements allant jusqu’à 70% ont été décrits.98

Cependant, au cours de l’étude de cette réaction au sein du Laboratoire de Chimie Organique et Bioorganique, cette réaction n’a donné que des rendements moyens, de 29% à

94 Greenhalgh, M.; Shaw, G.; Wilson, D. V.; Cusack, N. J. J. Chem. Soc. C 1969, 2198–2200.

95 Watson, A. A. J. Org. Chem. 1977, 42 (9), 1610–1612.

96 Hosmane, R. S.; Lim, B. B.; Burnett, F. N. J. Org. Chem. 1988, 53 (2), 382–386.

97 Frank, I.; Zeller, M. Synth. Commun. 1990, 20 (16), 2519–2526.

66% sur 6 exemples.1 L’absence de protocole robuste et reproductible, ainsi que le prix élevé du substrat 60.TsOH99 rendent cette méthode de synthèse des imidazoles peu attractive. Une synthèse plus performante et présentant une meilleure reproductivité a donc été étudiée afin d’accéder à ces hétérocycles plus aisément.

L’origine de ces fortes variations sur les rendements des réactions de synthèse des 5-amino-4-cyanoimidazoles est probablement due à la faible stabilité de l’espèce 60. Le comportement chimique de 60 a été décrit dans l’eau,100 et une gamme de stabilité comprise entre 4 ≤ pHstab.

≤ 10 ainsi que deux valeurs de pKA de 6,5 et 10,6 ont été obtenues. Aux hautes valeurs de pH, une réaction de Thorpe peut avoir lieu, menant à la formation du sous-produit dimère 63 (Schéma 21) :

Schéma 21 : Dégradation de l'aminomalononitrile 60

Cette réaction suit une loi cinétique proportionnelle aux concentrations en 60 et 60−. Il en résulte que cette dégradation est très rapide lorsque ces deux concentrations sont simultanément élevées, c’est-à-dire aux alentours de pHdégrad. = pKA = 10,6. L’utilisation par beaucoup d’auteurs de 1,2 à 1,5 équivalents des bases ammoniac (pKA = 9,25), ou triéthylamine (pKA = 10,75) donne des solutions de pH proches de cette valeur pHdégrad.. En supposant que le comportement de 60 dans l’eau est le même que dans l’acétonitrile, et afin de garantir un rendement satisfaisant en imidazole en limitant cette dégradation, une base beaucoup plus faible doit être utilisée. La pyridine (pKA = 5,25) est une base beaucoup plus faible, qui permettrait de limiter ce phénomène, et a donc été choisie pour l’étude de cette réaction.

La préparation de l’hétérocycle 65 a donc été étudiée en reprenant un protocole déjà décrit (Entrée 1, Tableau 3),98 menant à un rendement faible de 34%. Le tosylate de pyridinium, sous-produit de la première étape peut protoner la propylamine, diminuant sa nucléophilie : un excès de propylamine a donc été utilisé, mais sans succès (Entrée 2). La quantité d’orthoacétate de triméthyle a donc été augmentée (Entrée 3), permettant de former 76% de produit 65. L’ajout d’un excès de propylamine ou d’un équivalent de triéthylamine n’a pas pas permis d’augmenter le rendement (Entrées 4, 5, et 6). En revanche, l’utilisation de 3 équivalents d’orthoester, accompagné d’une baisse de la température de réaction à 65°C a permis d’atteindre des rendements très satisfaisants et reproductibles (Entrées 7, 8, et 9). En revanche, à plus grande échelle, cette réaction voit son rendement chuter légèrement (Entrée 10), mais reste compétitif face aux autres protocoles déjà décrits.

99 Prix Sigma-Aldrich au 24/03/2017 : 60.TsOH 98% : 3840€/mol, malononitrile 99% : 512€/mol.

Tableau 3 : Optimisation de la synthèse d'imidazoles à partir de 60

Entrée MeC(OMe)3 Propylamine Et3N T°C Rendement

1 1 éq. 1 éq. 85°C 34% 2 1 éq. 1,5 éq. 85°C 49% 3 2 éq. 1 éq. 85°C 76% 4 2 éq. 1,5 éq. 85°C 75% 5 2 éq. 2 éq. 85°C 75% 6 2 éq. 1 éq. 1 éq. 85°C 71% 7 2 éq. 1 éq. 65°C 78% 8 3 éq. 1 éq. 85°C 84% 9 3 éq. 1 éq. 65°C 85%* 10 3 éq. 1 éq. 65°C 62%†

* : moyenne des rendements de trois réactions. † : réaction effectuée sur 1 g de 60.TsOH

Bien que les rendements soient satisfaisants, de sérieuses limitations ont été rencontrées lors de l’extension de cette réaction (Tableau 4). Le 5-amino-1-benzyl-4-cyano-2-méthylimidazole 66 a été obtenu avec un rendement de 81%. En revanche, l’aniline ne donne aucune trace de produit 67, et seul le sous-produit N-phénylacétimidate de méthyle a pu être identifié. Comme le ratio aniline/orthoester vaut 1/3 dans cette réaction, une quantité plus importante (3 éq.) d’aniline a été ajoutée afin de favoriser la cyclisation, mais sans succès. L’orthoformiate de triméthyle s’est avéré également être un très mauvais partenaire réactionnel, avec un rendement de 11% seulement en 68. Enfin, le produit 46 a pu être obtenu avec un rendement de 45% en utilisant 3 équivalents de benzylamine.

Un protocole de synthèse des imidazoles substitués a pu être développé, menant à la formation d’imidazoles substitués en position 1 et 2 avec des rendements satisfaisants. En revanche, cette synthèse n’est pas généralisable à tous les 5-amino-4-cyanoimidazoles, et donne des résultats médiocres pour la plupart d’entre eux. Une voie d’accès générale à ces structures reste inaccessible.

Tableau 4 : Etude de différents partenaires réactionnels

Composé Rendement Sous-produit

66 81%

67 _(n.d.*) ^n.d.

68 11%

46 _(45%*) ^n.d.

* : le protocole est suivi à l’identique, à l’exception que 3 équivalents d’amine au lieu d’1 seul sont ajoutés dans la seconde étape.