K)- Evolution :
II)- Le pseudohermaphrodisme féminin :
Le PHF réalise un état dans lequel, les sujets avec caryotype 46, XX normal et des ovaires normaux présentent certains éléments du phénotype masculin avec notamment une virilisation des OGE. Cette dernière est due à une imprégnation androgénique anormale du fœtus de sexe féminin pendant la vie embryonnaire.
Ces androgènes sont soit d’origine fœtale par hyperplasie
congénitale des surrénales (HCS) soit d’origine maternelle endogène (Tumeurs virilisantes ovariennes ou surrénaliennes) ou exogène (prise de drogues virilisantes pendant la grossesse) [48].
L’HCS constitue la cause la plus fréquente des PHF [9-37-41-48]
, son incidence est estimée à 1 cas sur 10000 à 15000 naissances vivantes
[36]. C’est une anomalie à transmission autosomique récessive caractérisée par la perte d’activité de l’une des enzymes nécessaires à
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la stéroïdogénèse surrénalienne [4-36]. Le bloc enzymatique, quelque soit le niveau sur la voie de biosynthèse du cortisol entraîne un déficit en cortisol et une hypersécrétion d’ACTH responsable de l’hyperplasie surrénalienne [48].
Le sexe d’élevage est souvent féminin quand l’ambiguïté génitale est découverte à la naissance. Parfois, le nouveau né est sévèrement virilisé et est donc déclaré de sexe masculin [25-26].La présentation clinique des HCS, dépend de l’âge de la manifestation du trouble, du type et du degré du déficit enzymatique [36].
A)-Le déficit en 21α-hydroxylase :
C’est le bloc enzymatique le plus fréquent, il représente 09 cas sur 10 d’HCS [4-9-36-48-61]
.
On distingue deux tableaux :
-La forme classique (FC): Associe une virilisation de degré variable avec ou sans perte de sel [4-86].
La masculinisation des OGE a été classée par Prader en cinq stades :
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II = Hypertrophie clitoridienne, vestibule vulvaire étroit en entonnoir, dans lequel urethre et vagin s’abouchent séparément, mais la distance entre ces deux orifices est diminuée.
III = Clitoris péniforme, fusion et épaississement des grandes lèvres prenant un aspect scrotal. Persistance d’un sinus urogénital où débouchent urethre et vagin.
VI = Pénis hypospade, prépuce en capuchon, Abouchement vaginal dans la lumière urethrale.
V = Masculinisation complète : aspect de garçon cryptorchide. Abouchement vaginal variable, soit très haut situé à la face postérieure de l’urethre, soit absent.
Figure 3: Classification de Prader [48].
Photo 3: Stade V de Prader chez une patiente avec HCS.
L’ambiguïté des OGE remarquée à la naissance attire généralement l’attention avant la manifestation de la perte de sel. Parfois, la virilisation est sévère conduisant à déclarer le nouveau né de sexe masculin jusqu’à l’apparition d’un signe faisant évoquer l’HCS. Le cas échéant, la perte de sel se manifeste vers J8-J15 de la naissance et peut revêtir le tableau d’une déshydratation aigue avec collapsus ou subaiguë (vomissements, cassure de la courbe pondérale, hypotonie,…). Des cas de convulsions par hypoglycémie ont été également rapportés [48-61-86].
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Photo 4: Aspect ambigu des OGE à la naissance chez un nouveau né présentant une HCS.
-La forme non classique (FNC) : Se manifeste par un hirsutisme dans 60% des cas, des troubles menstruels dans 54% et par une acné chez 33% des patients. Parfois, aucun signe clinique d’HCS n’est observé [61].
Une dystrophie ovarienne polykystique fait souvent partie du tableau clinique qu’il soit classique ou non [42]
.
la 17OHP est classiquement très élevée, supérieure à 50ng/ml pour une normale inférieure à 3ng/ml. Elle peut être normale dans les formes non classiques. Quand une perte de sel est associée les ionogrammes sanguin et urinaire révèlent une hyponatrémie à natriurèse conservée et une hyperkaliémie à kaliurèse basse. Parfois, une hypercalcémie et une acidose sont aussi notées. L’aldostérone est effondrée et l’activité rénine plasmatique est élevée [9-36-48-61-86]
. Le dosage de la 17OHP salivaire a été récemment cité dans la littérature comme un moyen diagnostique non invasif, facile et reproductible puisque son taux est directement corrélé à celui de la 17OHP plasmatique [87]. Dans de nombreux pays, le déficit en 21α-hydroxylase est dépisté systématiquement chez tous les nouveaux nés par dosage de la 17OHP sur sang séché recueilli sur papier buvard à J3 de vie [86].
Le gène de la 21α-hydroxylase se situe sur le chromosome 6p21.3. On distingue deux gènes homologues : l’actif CYP21B et l’inactif CYP21A. Le déficit enzymatique résulte de l’un des deux mécanismes responsables de la mutation génétique. Il peut s’agir d’un réarrangement par délétion (12%) ou conversion (10%), ou d’une mutation ponctuelle. Seuls 01 à 02% des cas sont dus à une mutation de novo. La survenue d’une mutation ou de l’autre est fortement liée à l’origine ethnique [104]
. Une notion particulière à ce déficit est la corrélation génotype-phénotype. Certaines mutations sont responsables de la forme classique
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et d’autres de la forme non classique. Pour que le patient soit atteint de la forme classique il faut que les deux allèles du gène soient porteurs d’une mutation responsable d’une forme classique. La forme non classique est due soit à la présence de deux mutations entraînant une forme non classique soit à la présence d’une mutation responsable d’une forme classique et d’une autre responsable d’une forme non classique[61-86].
*Complications :
Le syndrome de perte de sel reste la complication la plus redoutable. Il engage aussi bien le pronostic vital que fonctionnel. Quand une insuffisance surrénalienne est associée, l’incidence des décès est plus élevée, les femmes sont encore moins fertiles et les comorbidités neurologiques sont plus fréquentes. Désormais, le décès dans le cadre des HCS peut survenir également dans le cadre de comorbidités cardiaques [4-54].
Les fonctions cognitives sont souvent altérées. Des études ont prouvé que les personnes atteintes ont une mémoire faible pour les événements négatifs et leur capacité de la reconnaissance spatiale est inférieure à celle de la population normale [20-56-67].
Le traitement pourrait avoir également ses propres complications. L’obésité et les troubles de croissance sont les plus retrouvés [30]
. Le traitement par l’hydrocortisone peut également favoriser l’apparition rapide d’une dystrophie ovarienne [42]
. Quoique des études récentes suggèrent que la structure ovarienne chez les adolescentes ayant reçu un traitement précoce est parfaitement normale [29].
B)-Le déficit en 11β-hydroxylase :
Il a été décrit pour la première fois en 1955 par Eberlain et Bongiovanni comme un syndrome associant virilisation et hypertension artérielle. Il représente 08 à 10% des cas d’HCS [9-48-72]
. La virilisation se manifeste à la naissance par une ambiguïté des OGE et tardivement par une masculinisation progressive avec une croissance rapide aboutissant, en l’absence du traitement, à une petite taille à l’âge adulte par maturation épiphysaire précoce. L’HTA par rétention sodique, présente dans 2/3 des cas, est généralement d’apparition tardive, après l’âge de 03 ans. Quoique sa manifestation chez un nourrisson de 03 mois a été documentée [64]. Elle est le plus souvent modérée, mais des états d’HVG avec rétinopathie et encéphalopathie hypertensive ont été cités dans la littérature [81-82-86].
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Le tableau virilisation-HTA n’est pas toujours présent. Parfois, des femmes trop virilisées sont normotendues et d’autres moyennement virilisées présentent une HTA maligne. Le 11-désoxycortisol (composé S) et la désoxycorticostérone sont augmentés, aussi bien à l’état basal qu’après stimulation par le synacthène. La testostérone et le Δ4A sont élevés. Le cortisol peut être normal ou bas. La rénine est basse par excès de synthèse des métabolites des minéralocorticoïdes. La 17OHP dans ce cas n’est que modérément élevée. L’exploration urinaire met en évidence un taux élevé de 17-cétostéroïdes [9-48-72-86].
Le gène de la 11β-hydroxylase CYP11B1 se situe sur le chromosome 8q21-22. Une cinquantaine de mutations ont été décrites jusqu’à ce jour. Elles sont à type de délétions, insertions, réarrangements et substitutions [48-72-91].
C)-Le déficit en 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase :
Exceptionnellement, il peut s’agir d’un déficit en 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase, elle représente 01 à 10% des cas [9-13-48-86-95]. Les OGE sont normalement féminins pouvant présenter parfois une légère virilisation. Un syndrome de perte de sel est observé dans la moitié des cas rapportés[88]. Dans les formes sans perte de sel, l’enfant présente une légère accélération de la croissance avec une clitoridomégalie. A l’âge adulte, il s’agit surtout d’un hirsutisme avec des troubles menstruels [48-78-86].
Le caryotype est constamment 46, XX. Le bilan morphologique montre des OGI internes de type féminin. Les résultats de l’exploration biologique dépendent eux aussi du type du déficit enzymatique et de la présence ou non d’une perte de sel. Le diagnostic biologique repose sur
l’augmentation des rapports DHA/Δ4A et
17OHpregnénolone/Progestérone. L’élévation du rapport 17OHpregnénolone/cortisol est également très informative [55-62]. Le cortisol est diminué. La rénine est augmentée si une perte de sel est associée. La 17OHP peut parfois être augmentée par conversion hépatique des précurseurs surrénaliens [9-48-86].
La 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase est codée par deux gènes situés sur le chromosome 1p11-13. Une trentaine de mutations ont été décrites chez 60 patients [88]. Tous les mécanismes sont possibles [78-86].
D)-Le déficit en aromatase :
L’aromatase assure la conversion de la testostérone en œstradiol et du Δ4A en œstrone dans de nombreux tissus, notamment les gonades, le placenta, le foie et le tissu adipeux [48]. Le gène responsable est localisé au niveau du chromosome 15p21. Le PHF est le résultat du
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déficit en aromatase placentaire. Pendant la grossesse, les androgènes non convertis en œstrogènes entrainent la virilisation du fœtus féminin et de la mère. A la naissance, les enfants présentent une clitoridomégalie, des bourrelets de type masculin avec chez certains un seul orifice périnéal. A la puberté, les caractères sexuels secondaires ne se développent pas et une virilisation progressive s’installe.
Sur le plan biologique, Les androgènes et les gonadotrophines sont élevés, tandis que les taux d’œstradiol et d’œstrone sont bas ou non détectables.
IV/-L’hermaphrodisme vrai :
L’hermaphrodisme vrai ou ovotestis DSD, est défini par la bipotentialité gonadique. Autrement dit, c’est la coexistence chez le même individu de tissus ovarien et testiculaire bien différenciés, sous forme de gonades séparées ou d’ovotestis [10-105]. C’est une anomalie de détermination gonadique très rare [10-17-33-105], On en a cité environ 400 cas dans la littérature [11-59].
La majorité des cas d’HV sont sporadiques. Mais plusieurs formes familiales ont été décrites [23-39-79-97-105]. La coexistence dans la même famille des cas d’HV et de mâles XX a été rapportée, suggérant que ces deux tableaux représentent l’expression différente d’une même anomalie génétique [14-47-48-105]. L’âge maternel avancé, les grossesses gémellaires et l’assistance médicale à la procréation sont considérés comme des facteurs augmentant le risque de chimérisme : L’un des mécanismes génétiques impliqués dans l’HV [10-57-58-65]
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Le diagnostic est posé à la naissance à l’occasion de la constatation d’une ambiguïté des OGE. Sinon, l’enfant est classiquement déclaré de sexe masculin en raison d’une certaine virilisation génitale [1-17-85-96-105]
, et c’est l’apparition secondaire d’un signe d’appel à la puberté qui conduit à poser le diagnostic de l’HV. Typiquement, les sujets développent des OGE de type masculin et des seins [48-77]. Il peut s’agir par exemple d’une simple hernie inguinale [16] ou d’une masse scrotale [12]
.
L’ensemble de ce tableau témoigne d’une sécrétion hormonale
mixte, mais aussi d’un déficit de la sécrétion testiculaire, au moins pour ce qui concerne la formation de l’hormone antimüllérienne.
Le caryotype classique en matière d’HV est 46, XX. Mais d’autres formes ont été rapportées : 46, XY ; des mosaïques tels que 46, X+22p/46, XY ; 45, X0/46, X dic Y ; 46, XX/45, X0 [11-12-97] ... Une trisomie 22 associée a été rapportée dans 01 cas[105]. En se basant sur des techniques de biologie moléculaire et d’analyse d’ADN, d’autres études ont permis de proposer des hypothèses expliquant le mécanisme de l’HV [10-75-94]
. Le gène SRY localisé sur le chromosome Y est reconnu comme le 1er déterminant du développement gonadique masculin. Son mécanisme d’action n’est pas encore bien élucidé. Son pic d’expression pendant la phase embryonnaire coïncide avec la différenciation des cordons sexuels. Cette expression est suivie de très près par celle d’un autre gène clé de la différenciation sexuelle : le SOX9 (chromosome 17). L’activité du gène SRY est inhibée par le DSS (chromosome Xp21). Un autre gène, WnT4 (chromosome 11p), est essentiel pour le développement féminin ; il supprime le développement sexuel masculin. La moindre aberration dans l’expression de l’un de ces gènes pourrait conduire au développement d’un HV [15-48-51-75-76]
.
Quand le caryotype est 46, XX, trois mécanismes ont été suggérés pour expliquer la présence du tissu testiculaire : un mosaïsme caché, une translocation du SRY du chromosome Y vers le chromosome X ou une mutation portant sur un autosome impliqué dans la différenciation testiculaire [105]. La translocation du gène SRY serait la cause la plus commune [75-97]. De nombreuses études ont noté que peu de patients porteurs d’un caryotype 46, XX sont SRY+, et ont conclu qu’il s’agit probablement d’une mutation portant sur des gènes autres que SRY et WnT4 [15]. Parfois, la recherche du gène SRY au niveau des leucocytes sanguins revient négative alors qu’il est détecté dans le tissu gonadique du même patient [32-38-105].
Quand il s’agit d’un caryotype mosaïque, deux mécanismes sont évoqués : le chimérisme qui résulte de la fusion postzygotique de deux zygotes différents chez le même embryon, et le mosaïsme qui résulte d’un accident postzygotique donnant deux lignées cellulaires différentes sur le plan cytogénétique [10].
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L’exploration cœlioscopique peut parfois se révéler utile pour préciser l’anatomie génitale interne [9]
.Elle permet de pratiquer une biopsie gonadique tout en épargnant au malade une laparotomie exploratrice quand la chirurgie ablative n’est pas nécessaire [66]
. L’ovotestis est la gonade la plus fréquente [73-75-94-102]
. Toutes les combinaisons sont possibles : 1)-ovotestis bilatéral 2)-ovotestis unilatéral avec ovaire ou testicule controlatéral 3)-testicule d’un côté ovaire de l’autre. La localisation des gonades est déterminée par leur nature : les ovaires sont généralement situés dans l’aire ovarienne tandis que les testicules sont de siège scrotal, mais ils peuvent également se présenter dans le canal inguinal ou en intraabdominal. Le siège de l’ovotestis dépend de la nature du tissu gonadique prédominant
[105]. Quand l’ovotestis est unilatéral, il est habituellement du côté droit, il est abdominal dans la moitié des cas et il est associé à une trompe de Fallope dans 65% des cas [73-97].
Dans le cas où l’ovotestis est associé à un ovaire controlatéral, le développement de l’utérus est complet. Par contre, si l’ovotestis est bilatéral, une agénésie utérine est notée dans 13% des cas. L’ovotestis s’associe dans 65% des cas à une trompe de Fallope et au canal déférent dans le reste [73].
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Photo 5: Aspect macroscopique d'un ovotestis.
1: ovaire ; 2: utérus ; 3: ovotestis
La biopsie gonadique, sous réserve du bon choix de la zone à biopsier et le volume de la pièce, est un examen de 1er ordre pour l’identification d’un ovotestis. Il peut être bilobé (les tissus ovarien et testiculaire sont unis par un pédicule) ou ovoïde (le tissu ovarien est disposé en casquette au dessue du tissu testiculaire). La proportion des composantes ovarienne et testiculaire est variable d’un patient à l’autre et l’albuginée occupant le reste de la gonade peut prendre le même aspect que celui observé dans le PHM, ce qui rend parfois la tâche difficile à l’anatomopathologiste [73]
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Figure 4: Ovotestis. La composante ovarienne forme une couronne autour du tissu
Testiculaire.
L’intérêt de l’étude anatomopathologique réside également dans la détection précoce d’une tumeur chez les patients présentant un désordre du développement sexuel [73]. Elle doit être très précise, la moindre erreur conduisant par exemple à la méconnaissance d’un ovotestis, qui laissé à tort en place, pourrait être responsable de nombreuses complications à long terme. De même quand du tissu testiculaire est gardé chez une patiente où le sexe féminin a été choisi
[70-97]
.
V/-Le choix du sexe :
La stratégie de réassignement du sexe était longtemps basée sur le sexe chromosomique. Actuellement, elle tient compte également du sexe d’élevage. Ce dernier, selon plusieurs auteurs, reste le meilleur prédicateur de l’identité sexuelle à l’âge adulte [18-19]
. Généralement, on s’aide de plusieurs paramètres pour arriver, avec le patient et sa famille, à choisir le sexe qui serait le plus optimal.
Dans les PHM, La décision du sexe n’est pas toujours évidente [9]
. Dans les PHF, le choix du sexe est généralement aisé, puisqu’il s’agit le plus souvent d’une fille porteuse d’un bloc surrénalien [9]
. D’après plusieurs études, le sexe féminin serait le choix idéal dans le cadre des PHF par HCS. Du fait que l’on considère qu’il s’agit d’une malformation génitale qui peut être corrigée par la chirurgie [4]. Cependant, la revue de la littérature a laissé conclure que ni le fait
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d’opter pour le sexe chromosomique ni le changement de sexe ne peuvent exclure une éventuelle apparition de troubles de l’identité sexuelle plutard dans la vie [25-Meyer-Bahl Burg et al. 1996 ; Zucker et al 1996].
Dans les HV, le potentiel fonctionnel des OGE, les données laparoscopiques, le sexe d’élevage, les chances ultérieures de fertilité ainsi que l’orientation psychosexuelle du malade [9-11-33-105]
constituent les paramètres à considérer pour le choix du sexe définitif. Le choix du sexe féminin serait approprié quand le pénis est de petite taille, quand il existe des dérivés müllériens avec un ovaire ou lorsque le chromosome Y est présent dans une gonade anormale intraabdominale. Le sexe masculin serait choisi devant un pénis de taille plus grande avec un testicule normal au niveau du scrotum [11].
*Législation [85] :
Une fois le sexe définitif assigné, la déclaration à l’état civil doit être faite le plus tôt possible.
Dans le « Dahir du 4 septembre 1915 » constituant l’état civil au Maroc, le chapitre II précise les modalités de déclaration de la naissance :
Article 23 : L’acte de naissance énoncera le jour, l’heure et le lieu de naissance, le sexe de l’enfant et le prénom qui lui sera donné. Article 21 : Les déclarations de naissance se font dans le premier mois. Ce délai passé, la déclaration ne peut être établie qu’en vertu du jugement rendu par le tribunal de première instance.
Le chapitre V traite la rectification des actes de l’état civil qui est ordonnée par le président du tribunal de première instance. La lettre doit être appuyée par un certificat médical justifiant la nécessité du changement.
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VI/-Traitement :
Le traitement en matière des désordres du développement sexuel comprend deux volets : médical basé sur l’hormonothérapie et chirurgical. L’assistance psychologique est, bien entendu, toujours de mise.
A)-L’hormonothérapie [99]
:
L’hormonothérapie fait partie intégrante de la prise charge thérapeutique des malades atteints d’un désordre du développement sexuel. Elle est indiquée soit pour supprimer un excès d’hormones non souhaitées par un effet freinateur, soit pour compenser un éventuel déficit hormonal. Elle peut avoir un intérêt vital comme dans le cadre de l’insuffisance surrénalienne observée dans les HCS. Pour ces fins, androgènes, œstrogènes et progestérone sont commercialisés sous différentes formes galéniques.
1)-Les androgènes : a)-La testostérone :
Elle peut être administrée par voie orale, intramusculaire, transdermique ou sous forme d’implants sous cutanés. Les doses et les voies d’administration sont variables en fonction de l’âge :
-Chez le nouveau né, elle est indiquée pour agrandir le phallus. La voie intramusculaire est la plus utilisée : 25mg/ 03 semaines avec un maximum de trois doses. La voie transdermique (gel à 5% de testostérone) peut avoir également des résultats favorables.
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-Pour l’induction de la puberté, on utilise des petites doses de 40mg/j en une prise, avec augmentation progressive sur deux ans jusqu’à arriver à une dose maximale de 80-120mg/j. Une dose supplémentaire par voie intramusculaire peut être nécessitée (100mg/ 04 semaines puis 250mg/mois à l’âge de 14-15 ans).
b)-La dihydrotestostérone :
Elle existe sous forme de gel de DHT 2,5%. Les essais cliniques ont rapporté des résultats favorables quand il s’agit d’un déficit en 5α- réductase.
c)-Les effets secondaires et la surveillance du traitement :
Il s’agit principalement de : La rétention liquidienne, la polyglobulie, les apnées du sommeil et les changements d’humeur. La surveillance devrait donc inclure des dosages réguliers de l’hémoglobine et des transaminases.
Les effets de l’androgénothérapie sur la croissance prostatique demeurent mal précisés. Une surveillance attentive de la prostate par un toucher rectal annuel avec un dosage éventuel de PSA s’impose.
2)-Les œstrogènes :
Pour le déclenchement de la puberté, on utilise des petites doses