PROSTATECTOMIE RADICALE

La privation androgénique néoadjuvante entraîne une augmentation du taux de cancer confiné à la prostate, une diminution du taux d’extension extracapsulaire et du taux de marges chirurgicales positives. Par contre, aucun bénéfice n’a été observé concernant la survie globale.

Une revue sur l’utilisation d’un traitement néoadjuvant avant une PR chez des patients atteints d’un cancer de la prostate à risque élevé a été faite par McKay et coll. en 2013 [390]. Le traitement des patients atteints d’un cancer de la prostate à risque élevé demande un contrôle local de la maladie primaire et la nécessité d’un contrôle systémique de la maladie métastatique microscopique. L’objectif principal des traitements néoadjuvant et adjuvant est d’améliorer la survie à long terme des patients.

Contrairement à la thérapie adjuvante, le traitement néoadjuvant a l’avantage de diminuer le stade d’un cancer localement avancé de manière à faciliter la résection chirurgicale.

Le tableau suivant présente les principales études ayant utilisé la privation androgénique néoadjuvante avant une PR. La  majorité de ces études montrent que l’utilisation de la privation androgénique néoadjuvante entraîne une augmentation du taux de cancer confiné à la prostate, une diminution du taux d’extension extracapsulaire et du taux de marges chirurgicales positives. Par contre, aucun bénéfice n’a été observé relativement à la survie globale. La majorité des études n’avaient pas une

sans récidive biochimique [391]. La courte durée du traitement avant la PR (3 mois) pourrait expliquer l’absence de différence significative quant à la survie globale. Il est important de mentionner que la plupart de ces études ont été menées avant la mise en place de critères spécifiques pour l’évaluation et la catégorisation du risque. Cela a pour conséquence que les patients inclus dans ces études sont très hétérogènes. De plus, une variabilité relativement à la privation androgénique a aussi été notée (traitement unique ou blocage androgénique total selon les études).

métastatique à risque élevé Dalkin et coll. 1996 [392] 56 T1c-T2b G x 3 mois vs

Placebo 18 vs 14 % n.d. n.d. n.d.

Labrie et coll. 1997 [393] 161 T2-T3 L + F x 3 mois vs Placebo

7,8 vs 33,8 % 6,7 vs 0 % n.d. n.d.

Fair et coll. 1999 [394] 140 T1-T3 L + F x 3 mois vs

Placebo 19 vs 37 % n.d. Aucune

différence n.d.

Schulman et coll. 2000

[396] 402 T2-T3 G + F x 3 mois vs

Placebo 13 vs 37% (T2)

42 vs 61 % (T3) n.d. 74 vs 67 % 93 vs 95 %

Gleave et coll. 2001

[397] 547 T1b-T2 L + F x 3 mois vs

L + F x 8 mois

23 % (3 mois) vs 12 %

(8 mois) 5,1 % (3 mois) vs

9,3 % (8 mois) n.d. n.d.

Soloway et coll. 2002

[398] 303 T2b L + F x 3 mois vs

métastatique à risque élevé (suite)

Étude n Stade

clinique Privation androgénique

Taux de marges positives (PR + PAnéo vs PR

seule)

Taux de réponse pathologique

complète (PR + PAnéo vs

PR seule)

Survie sans progression (PR + PAnéo vs

PR seule)

Survie globale (PR + PAnéo vs

PR seule) Aus et coll. 2002 [400] 126 T1b-T3a T x 3 mois vs

Placebo 23,6 vs 45,5 % n.d. 49,8 vs 51,5 % Aucune

différence Klotz et coll. 2003 [401] 213 T1b-T2 T x 3 mois vs

Placebo

28 vs 65 % 0 vs 0 % 60,2 vs 68,2 % APS > 20 ng/ml :

30,5 vs 18,8 %

88,4 vs 93,9 %

Prezioso et coll. 2004

[402] 167 T1b-T2b L + C x 3 mois vs

Placebo 39 vs 60 % n.d. n.d. n.d.

Gravina et coll. 2007

[403] 119 T2-T3a B x 3 mois vs

Placebo 13,1 vs 34,5 % n.d. n.d. n.d.

Yee et coll. 2009 [404] 148 T1b-T3 G + F x 3 mois vs

Placebo 19 vs 38 % n.d. 80 vs 78 % n.d.

B : bicalutamide; C : acétate de cyprotérone; F : flutamide; G : goséréline; L : leuprolide; n.d. : non disponible; PAnéo : privation androgénique néoadjuvante; T : triptoréline; vs : versus.

Résultats en gras : résultats statistiquement significatifs.

Tiré de [390].

qui ont analysé l’efficacité d’une privation androgénique néoadjuvante avant une PR [392, 393, 395-402]. Les auteurs ont montré que le traitement n’a pas amélioré la survie globale et la survie sans maladie (survie globale : RR  =  1,00 [IC  95  %  : 0,97-1,04], p  =  0,95; survie sans maladie  : RR  =  1,04 [IC 95 % : 0,93-1,16], p = 0,48) [405]. Par contre, une différence significative a été observée pour la réduction du taux de marges positives (RR  =  0,49 [IC 95 % : 0,42-0,56], p < 0,00001), un meilleur confinement du cancer dans la prostate (RR = 1,63 [IC 95 % : 1,37-1,95], p < 0,0001) et la diminution de l’envahissement ganglionnaire (RR  =  0,49 [IC  95  %  : 0,42-0,56], p  <  0,02).

confinement du cancer à la prostate ont été obtenus par un traitement néoadjuvant de 6  mois par rapport à un traitement de 3  mois (taux de marges positives : RR = 0,63 [IC 95 % : 0,48-0,84], p = 0,002); confinement à la prostate : RR = 1,14 [IC 95 % : 1,02-1,27], p = 0,02).

Des essais sont présentement en cours pour évaluer l’efficacité d’autres traitements de privation androgénique néoadjuvante chez des patients atteints du cancer de la prostate à risque élevé. Le tableau suivant résume les caractéristiques de ces études.

Études en cours évaluant une privation androgénique néoadjuvante avant une prostatectomie radicale

Traitement n Type d’étude Numéro de l’étude (clinicaltrial.gov)

Abiratérone + agoniste LHRH vs agoniste LHRH seul 66 Phase II NCT01088529

Torémifène 78 Phase II NCT00020735

Finastéride 200 Phase II NCT00438464

Degarelix vs degarelix + bicalutamide vs BAT 39 Phase II NCT01674270

Degarelix 45 Phase II NCT01542021

Degarelix 40 Phase 0 NCT01852864

Estradiol n.d. Phase II NCT00167648

Bicalutamide 86 Phase II NCT00418080

Enzalutamide (MDV3100) 50 Phase II NCT01547299

BAT : blocage androgénique total; n.d. : non disponible.

Tiré de [406].

PROSTATECTOMIE RADICALE

La radiothérapie adjuvante a été étudiée chez des patients qui, à la suite d’une prostatectomie radicale, présentaient au moins l’un des facteurs de risque pathologiques suivants  : marge chirurgicale positive, envahissement extracapsulaire ou envahissement des vésicules séminales. La radiothérapie adjuvante a été associée à une meilleure survie sans progression biochimique et biochimique/clinique, et à une meilleure survie sans métastase à distance. Les données sur la survie sans progression clinique et sur la survie globale ne sont toutefois pas concordantes d’une étude à l’autre. En ce qui a trait à l’innocuité, la radiothérapie adjuvante à la suite de la chirurgie est associée à plus de toxicités de tous grades que la chirurgie seule, mais les toxicités de grade 3, bien que significativement plus élevées, demeurent relativement peu fréquentes. Les principales toxicités associées à la radiothérapie ont touché les fonctions urinaire et intestinale. Malgré des symptômes intestinaux (transitoires) et urinaires plus marqués chez les patients ayant reçu une radiothérapie adjuvante, le score de qualité de vie globale est passé de moins favorable à 6 semaines à plus favorable à 5 ans par rapport à celui des patients en observation. Bien que le grade peu différencié ait aussi été identifié comme facteur de risque de récidive, l’efficacité de la radiothérapie adjuvante en présence de ce facteur n’a pas été évaluée formellement dans ces études.

Études randomisées. La radiothérapie adjuvante, administrée à la suite d’une PR, a été évaluée dans trois études randomisées (tableau ci-dessous)

8794 étaient similaires, à l’exception du statut de performance et de l’âge, l’étude du SWOG ayant accepté des patients en moins bonne condition physique et d’âge plus avancé [407, 409]. L’étude ARO a pour sa part accepté des patients aux caractéristiques similaires à ceux de l’étude de l’EORTC, mais elle a exclu, après randomisation, les patients dont le niveau de l’APS était au-dessus du seuil de détection (78 patients exclus) [386]. Les auteurs de cette étude n’ont pas fait la démonstration que les groupes étaient toujours équilibrés à la suite de ces exclusions. De plus, 34 patients parmi les 149 restants dans le groupe radiothérapie n’ont pas reçu de radiothérapie.

Ultimement, seulement 114 patients du groupe expérimental ont reçu de la radiothérapie. Le critère d’évaluation primaire des études EORTC 22911 et ARO était la survie sans progression biochimique, alors que celui de l’étude SWOG 8794 était la survie sans métastase.

En ce qui a trait aux critères d’évaluation primaires, les trois études randomisées ont montré que la radiothérapie adjuvante réduit d’environ 50 % le risque de progression biochimique ou de mortalité par rapport à l’observation et l’étude SWOG 8794 a démontré une réduction significative du risque de l’occurrence de métastase ou de décès en faveur de la radiothérapie adjuvante (tableau ci-dessous). Les études ARO et EORTC 22911 n’ont pas été en mesure de confirmer le bénéfice de survie sans métastase observé dans l’étude SWOG 8794, bien que ce critère ait été défini comme secondaire dans l’étude ARO et qu’il n’ait pas fait partie de ceux énoncés dans l’étude EORTC 22911. De même, un bénéfice de survie

clinique a été significativement prolongée par la radiothérapie adjuvante dans l’étude du SWOG et le seuil de signification pour le même bénéfice n’a pas été atteint dans l’étude de l’EORTC. Par ailleurs, l’étude SWOG-8794 a démontré que le délai jusqu’à l’amorce d’une thérapie par privation androgénique était plus long dans le groupe radiothérapie adjuvante que dans le groupe observation (à 5 ans : 10 % contre 21 %; HR = 0,45 [IC 95 % : 0,29-0,68], p < 0,001).

Les doses utilisées dans les études randomisées ont été de 60 à 64 Gy. Au Québec, une dose de 66 Gy est généralement utilisée pour la radiothérapie adjuvante et, de l’avis d’experts, des doses inférieures à 64 Gy ne devraient généralement pas être utilisées. Indirectement, des analyses multivariées réalisées à partir de données rétrospectives ont montré que de meilleurs résultats de survie sans maladie étaient obtenus avec l’utilisation de doses

> 64,8-65 Gy lors d’un traitement de sauvetage postprostatectomie [410, 411].

Étude (n)

[suivi médian] Sélection des

patients Dose totale RT/

no. fx

Tx de sauvetage, groupe obs.

(RT vs obs.)SSPB SSPC (RT vs obs.)

Chir. : chirurgicale; n.d. : non disponible; no. fx : nombre de fractions; obs. : observation; PR : prostatectomie radicale; pts : patients; RT : radiothérapie; SP-OMS : statut de performance de l’Organisation mondiale de la santé; SP-SWOG : statut de performance du Southwest Oncology Group; SSPB : survie sans progression biochimique; SSPC : survie sans progression clinique; Tx : traitement; vs : versus.

Résultats en gras : résultats statistiquement significatifs.

1. Facteurs de risque : dépassement capsulaire, marges chirurgicales positives et envahissement des vésicules séminales.

2. Le critère était la survie sans progression biochimique et il comprend la progression de l’APS, la progression clinique ou le décès.

3. Le critère était la survie sans métastase à distance.

4. La randomisation a été faite avant l’exclusion de 78 patients chez qui l’APS a atteint un niveau détectable.

publiée en 2011, avant la dernière mise à jour de l’étude de l’EORTC publiée en 2012 (3 études [celles tableau précédent]; n maximal = 1 737) [413]. Par conséquent, tous les résultats évalués à 10 ans n’ont tenu compte que de l’étude SWOG-8794. À 5 ans, la radiothérapie a été associée à une réduction significative du risque de récidive biochimique (différence de risque [DR] = - 0,15 [IC 95 % : – 0,2 à – 0,11]) et du risque de récidive locale (DR = - 0,1 [IC 95 % : – 0,13 à – 0,06]). Au même temps de référence, le risque de mortalité (DR  =  - 0,00 [IC 95  %  : – 0,03 à + 0,02]) et le risque de l’occurrence de métastases à distance (DR = - 0,01 [IC 95 % : – 0,03 à + 0,01]) n’ont pas été significativement réduits par la radiothérapie adjuvante comparativement à l’observation. À 10 ans, faute de pouvoir réaliser une méta-analyse avec les seules données de l’étude SWOG-8794, des différences de risque ont été calculées entre la radiothérapie adjuvante et l’observation. La radiothérapie adjuvante a significativement réduit le risque de récidive biochimique (DR = - 0,29 [IC 95 % : – 0,39 à – 0,19]), le risque de récidive locale (DR = - 0,14 [IC 95 % : – 0,21 à – 0,07]), le risque de mortalité (DR = - 0,11 [IC 95 % : – 0,2 à – 0,02]) et le risque de métastase à distance (DR = - 0,11 [IC 95 % : – 0,2 à – 0,01]). Un guide de pratique clinique conjoint de l’American Society for Radiation Oncology (ASTRO) et de l’American Urological Association (AUA) a été publié en 2013 [414]. Dans ce guide, on présente une méta-analyse réalisée pour évaluer le risque de récidive biochimique associé à la radiothérapie adjuvante comparativement à la chirurgie seule (utilisation des valeurs les plus à jour des études indiquées ci-dessus). La radiothérapie

(HR = 0,48 [IC 95 % : 0,42-0,56], p < 0,00001). Les autres critères d’évaluation n’ont pas fait l’objet d’une méta-analyse.

Au Genitourinary Cancers Symposium de l’ASCO de 2015, Shaikh et coll. ont rapporté, sous forme d’abrégé, les résultats de méta-analyses réalisées à partir des trois études présentées dans le tableau précédent [415]. La radiothérapie adjuvante a été associée à une réduction du risque de survie sans métastase à distance à 10 ans (OR = 0,77 [IC 95 % : 0,62-0,96], p  =  0,02) et à une plus grande toxicité de grade ≥  2 d’origine gastro-intestinale (radiothérapie adjuvante  : 2,5  % contre observation  : 1,1  %, p = 0,04) et génito-urinaire (17,1 % contre 10,3 %, p = 0,0004), mais pas à une amélioration de la survie globale à 10 ans (résultats du tableau : OR = 1,02 [IC 95 % : 0,67-1,57], p = 0,91; résultat du texte différent : OR = 0,98 [IC 95 % : 0,64-1,49], p = 0,91).

Analyses de sous-groupes. Toutes les études randomisées discutées ci-dessus ont réalisé des analyses de sous-groupes exploratoires non planifiées (a posteriori) en fonction de certains critères cliniques et pathologiques [386, 407, 409]. Dans l’étude ARO, l’effet de la radiothérapie adjuvante dans le sous-groupe marges négatives a été quasi nul (HR  =  0,95 [IC 95  %  : 0,47-1,93]) [386]. Dans l’étude SWOG-8794, un effet marginal du traitement sur la survie sans métastase à distance a été observé dans le sous-groupe score de Gleason  2-6 (valeurs numériques non disponibles) [409]. Finalement, dans la dernière mise à jour de l’étude EORTC-22911, alors que tous les

récidive biochimique/clinique, aucun effet notable sur la survie sans récidive clinique n’a été observé dans les sous-groupes R0, et un effet délétère de la radiothérapie a même été mis en évidence pour le sous-groupe

≥ 70 ans (HR = 1,78 [IC 95 % : 1,14-2,78]) [407]. Pour ce qui est de la survie globale, un effet délétère significatif a été observé dans les sous-groupes R0 et dans le sous-groupe ≥  70  ans. Par ailleurs, à l’aide de facteurs de risque pathologiques et des données de l’étude EORTC-22911, Collette et coll. ont proposé une classification pathologique en trois groupes de risque : faible, intermédiaire et élevé [388]. Leurs analyses de sous-groupes ont démontré que la radiothérapie adjuvante était bénéfique pour les patients appartenant aux trois catégories de risque. Il est à noter que ces analyses doivent être interprétées avec prudence, notamment en raison du fait qu’elle n’ont pas été planifiée préalablement, que l’échantillonnage des sous-groupes était parfois petit (ARO, marge  -  : n  =  48 et 61 [386];

EORTC-22911, âge ≥ 70 ans : n = 94 et 102 [407]) et qu’aucune stratification n’a été faite à la randomisation en fonction du score de Gleason [409] ou de l’âge [407].

Innocuité. En ce qui a trait à l’innocuité, les trois études randomisées discutées ci-dessus ont montré que la chirurgie suivie d’une radiothérapie adjuvante était associée à plus d’effets indésirables que la chirurgie seule [386, 407-409]. Dans l’étude ARO, plus de toxicités urinaires et digestives de grade ≥ 1 sont survenues dans le groupe radiothérapie (21,9 % contre 3,7  %, p  <  0,0001) [386]. Des toxicités d’origine génito-urinaire et

gastro-patients du groupe radiothérapie. Un seul patient a souffert de toxicité de grade 3, reliée à la vessie. L’étude SWOG-8794 fait mention d’un taux de complications significativement plus élevé dans le groupe radiothérapie (23,8 % contre 11,9 %, p = 0,002) [408]. Les complications rapportées ont été le rétrécissement urétral (17,8 % contre 9,5 %, p = 0,02), des toxicités d’origine rectale (3,3 % contre 0 %, p = 0,02) et de l’incontinence (6,5 % contre 2,8 %, p = 0,11). Dans l’étude EORTC-22911, le taux de toxicité à long terme de tous grades a été plus élevé chez les patients du groupe radiothérapie (70,8 % contre 59,7 %, p = 0,001) [407]. L’incidence cumulative des toxicités de grade 3 à 10 ans a été de 5,3 % dans le groupe radiothérapie et de 2,5 % dans le groupe observation (p  =  0,052). Les toxicités d’origine urinaire de grade

≥  2 ont touché plus de patients du groupe radiothérapie (21,3  % contre 13,5 %, p = 0,003) et les toxicités d’origine gastro-intestinale de grade ≥ 2 ont été observées à des taux similaires entre les groupes (2,5 % contre 1,9 %, p = 0,47).

Qualité de vie. Une étude sur la qualité de vie a été menée auprès de 217 des 425 patients de l’étude SWOG-8794 [416]. Les patients devaient remplir le questionnaire SWOG Quality of Life initialement, à 6 semaines, à 6 mois et annuellement jusqu’à 5 ans. Les patients du groupes radiothérapie ont rapporté plus de cas de dysfonction intestinale (inconfort et urgence) jusqu’à 2 ans et une fréquence à uriner plus élevée pendant toute la période de l’étude. La fonction érectile n’a pas été différente entre les groupes.

Le score de qualité de vie globale, qui était moins élevé chez les patients

pour finalement être plus élevé à 5  ans (interaction traitement  x  temps, p  =  0,0004). Bien que la détresse associée aux symptômes (symptom distress) ait augmenté avec le temps dans les deux groupes (p = 0,03), cette augmentation a été plus marquée dans le groupe radiothérapie (p = 0,02).

Guides de pratique. Dans leur guide de pratique clinique conjoint de 2013 sur les traitements adjuvants et de sauvetage après la prostatectomie radicale, l’American Society for Radiation Oncology et l’American Urological Association mentionnent qu’en présence de facteurs de risque pathologiques (comprenant l’envahissement des vésicules séminales, la marge positive et l’envahissement extraprostatique) les patients devraient être informés que la radiothérapie adjuvante, en comparaison avec la