Propriétés pharmacologiques :

II.2.3.1. Mécanisme d’action :

Tous les AOD (dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban) ne nécessitent pas de co-facteur pour être efficaces, ils inhibent de façon directe et réversible un facteur spécifique de la cascade de coagulation, ce qui implique que le délai d’apparition et de disparition de l’effet anticoagulant est rapide (quelques heures).

La dénomination des AOD fait référence à leur mécanisme d’action :

 Les –gatrans (dabigatran, ximélagatran retiré en 2006 en raison de son hépatotoxicité) : Le dabigatran étexilate, après administration orale, est rapidement transformé en dabigatran. Il inhibe directement la thrombine libre ou lié au thrombus et empêche la conversion du fibrinogène en fibrine soluble. Il ne se lie pas aux protéines plasmatiques ni au facteur 4 plaquettaire [41,42].

 Les –xabans (apixaban, rivaroxaban, edoxaban et betrixaban) : ce sont des inhibiteurs directs, réversibles et sélectifs du facteur Xa libre ou lié, ils empêchent la transformation de la prothrombine en thrombine. Ils sont fortement liés aux protéines plasmatiques [41,42].

Figure 6: Cible pharmacologique des anticoagulants oraux directs

II.2.3.2. Pharmacocinétique : II.2.3.2.1. Dabigatran [43, 44,45] :

Le dabigatran est administré par voie orale sous forme d’une prodrogue qui n’a pas d’activité pharmacologique : le dabigatran étexilate. Celui-ci sera, après absorption digestive, rapidement et complètement hydrolysé par une estérase en dabigatran, dans le plasma et dans le foie.

La biodisponibilité absolue du dabigatran est environ 6,5% après administration orale, la concentration maximale (Cmax) est atteinte en 0,5 à 2 heures après la prise. Son absorption n’est pas interférée par l’alimentation, par

contre dépend du pH gastrique et peut être diminuée d’environ 30% en cas de traitement concomitant par inhibiteurs de la pompe à protons.

La biodisponibilité orale peut être augmentée de 75 % après une dose unique et de 37% à l’état d’équilibre lorsque l’on ouvre l’enveloppe de la gélule afin d’administrer la dose de dabigatran étexilate sous forme de granules au lieu de gélules entières, ce qui est déconseillé. Les gélules du dabigatran contiennent de l’acide tartrique afin d’en faciliter l’absorption, qui peut être à l’origine des effets secondaires dyspeptiques.

Il est métabolisé par le foie puis éliminé à 80 % inchangé par le rein.

II.2.3.2.2. Rivaroxaban [43, 44,46] :

Le rivaroxaban est rapidement absorbé, sa Cmax est obtenue en 2 à 4 heures. La biodisponibilité orale varie selon le dosage : Xarelto® 10 mg a une forte biodisponibilité, de 80 à 100 %, et celle-ci ne varie pas avec la prise d’aliments. Or Xarelto® 15 ou 20 mg ont une importante biodisponibilité seulement s’ils sont administrés en même temps qu’un repas.

Les propriétés pharmacocinétiques du rivaroxaban sont linéaires jusqu'à une dose de 15 mg par jour mais sa biodisponibilité ainsi que son taux d'absorption diminuent avec l'augmentation de la dose. Ce phénomène est plus marqué à jeun, il est donc conseillé de prendre ce traitement au cours des repas. La variabilité interindividuelle est comprise entre 30 et 40%. Le niveau de liaison avec les protéines plasmatiques chez l'homme est élevé : environ 92 à 95%, la liaison se faisant essentiellement avec l'albumine sérique.

Sur une dose administrée de rivaroxaban, 2/3 de cette dose vont subir une métabolisation hépatique. Parmi ces 2/3, une moitié sera éliminée par voie rénale et l’autre moitié par voie fécale. Le 1/3 restant, qui ne sera pas métabolisé, est éliminé sous forme inchangée par voie rénale. La biotransformation des 2/3 de la dose administrée fait intervenir les cytochromes enzymatiques CYP3A4, CYP3A5 et CYP2J2, et des mécanismes indépendants des CYP. La dégradation se fait par oxydation de la fraction morpholinone et l’hydrolyse des liaisons amides.

II.2.3.2.3. Apixaban [43, 44,47] :

La biodisponibilité absolue de l'Apixaban est d'environ 50% pour des doses allant jusqu'à 10 mg. Il est rapidement absorbé par l’intestin et ne nécessite pas de conversion hépatique, et les concentrations maximales sont obtenues 3 à 4 heures après la prise du comprimé.

L’ingestion concomitante d’aliments n’a pas d’effet sur l'aire sous la courbe (ASC) ni sur la Concentration maximale de l’apixaban à la dose de 10 mg. L’apixaban affiche une pharmacocinétique linéaire, et l’exposition à l’apixaban administré par voie orale augmente proportionnellement à la dose jusqu’à la dose de 10 mg.

A des doses supérieures à 25 mg, l'apixaban montre une absorption limitée avec une diminution de la biodisponibilité. La variabilité interindividuelle peut aller jusqu'à 30%, la variabilité intra individuelle jusqu'à 20%. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 90%. L'apixaban est métabolisé par le CYP 3A4/5, avec une contribution mineure des CYP IA2, 2C8, 2C9, 2C19 et 212. Le composé principal plasmatique est l'apixaban sous forme inchangée. L'apixaban

est un substrat des P-GIycoprotéine (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein.

L’apixaban se caractérise par son élimination majoritairement biliaire et seulement à 25% rénale, ce qui donne un profil plus favorable chez des patients atteints d’une insuffisance rénale.

II.2.3.2.4. Edoxaban [48] :

Il est absorbé par l’intestin. Son pic de concentration est atteint 1 à 2 heures après l’administration. L’élimination se fait à 35% par voie rénale. Le volume de distribution est de 120 L et donc supérieur à celui de l’apixaban et du rivaroxaban. La demi-vie de l’edoxaban est de 10 à 14 heures.

II.2.3.2.5. Bétrixaban [49] :

Il possède une longue demi-vie. La concentration maximale est obtenue 3 à 4 heures après la prise Orale et la demi-vie terminale est d'environ 36 heures. Il est principalement excrété par l’intestin (82-89%) par la voie hépatobiliaire, via la glycoprotéine. Il se caractérise surtout par une excrétion rénale la plus faible (6 à 13%) et par un métabolisme hépatique minime.

Tableau 5: Principales caractéristiques pharmacocinétiques des AOD [43, 44, 45,46, 47, 48,49]

dabigatran rivaroxaban apixaban edoxaban betrixaban

cible pharmacologique facteur IIa facteur Xa facteur Xa facteur Xa facteur Xa

biodisponibilité 6,50% 80>100% 50% 62% 34%

fixation protéique 35% 95% 87% 55% 60%

volume distribution 60>70L 50L 21L 120L

Cmax 0,5>2h 2>4h 3>4h 1>2h 3/4h

pharmacocinétique

linéaire ^{oui non oui oui}

Voie d'élimination ^{80% rénale}

1/3 rénale métabolite inactif 1/3 rénale forme inchangée 1/3 fécale 27% rénale et 50% fécale 35% rénale et 65% fécale 6>13% rénale 82>89% fécale demi-vie 12>14h ^{5 à 9h, 11 à 13h chez}

les personnes âgées ^{12h 8>10h 37h}

métabolisme ^hépatique

(très faible) ^{CYP 3A4 et CYP 2J2}

hépatique via

CYP 3A5/4 ^hépatique

via CYP450<1%

II.2.4.Molécules disponibles :

Les AOD ont fait leur apparition sur le marché dans les années 2000. La première molécule commercialisée en mai 2004 en Europe et en juillet 2005 en France était le Ximelagatran ou EXANTA®, un inhibiteur direct de la thrombine. Il était indiqué dans la prévention de la maladie thrombo-embolique veineuse après une chirurgie programmée de pose de prothèse totale de hanche ou de genou. Mais l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) a été retiré en 2006 du fait de sa trop grande toxicité hépatique [50].

D'autres molécules ont ensuite été développées [51]:

 Le Dabigatran étexilate ou PRADAXA® (75, 110 et 150 mg) est également un inhibiteur direct de la thrombine (anti-facteur II). Il est commercialisé en France depuis juillet 2008 ;

 Le Rivaroxaban ou XARELTO® (10 mg, 15 mg et 20 mg) et l'Apixaban ou 14 ELIQUIS® (2,5 et 5 mg), inhibiteurs directs du facteur X activé (facteur Xa). Le Rivaroxaban est commercialisé en France depuis janvier 2009 ;

 L’Apixaban est sorti en janvier 2012.

Récemment Daiichi Sankyo Company, a annoncé que sa filiale européenne, le Groupe Daiichi Sankyo Europe GmbH a octroyé à Merck & Co, Inc., Kenilworth, NJ, États-Unis (NYSE: MRK), connu sous le nom MSD hors des États-Unis et du Canada les droits exclusifs de commercialisation de son anticoagulant oral en une prise par jour, edoxaban (anti Xa direct) dans 13 pays européens : Bulgarie, Croatie, République Tchèque, Danemark, Finlande, Hongrie, Islande, Norvège, Pologne, Roumanie, Slovaquie, Slovénie et Suède.

DSE ne possédant actuellement aucune filiale dans ces pays, cet accord contribuera de manière significative à la croissance de l’edoxaban en Europe. Les 13 pays susmentionnés sont inclus dans l’autorisation de mise sur le marché de l’edoxaban, anticoagulant oral en une prise par jour, octroyée par la Commission européenne en juin dernier. Les ventes débuteront dès que MSD aura achevé ses préparatifs de lancement [52].

Le betrixaban ou YM150 du Laboratoire Portola Pharmaceuticals, le daroxaban d'Astellas Pharma, le TAK-442 du laboratoire Takeda sont 3 autres agents anti-Xa actifs par voie orale en cours de développement III [52].

Tableau 6 : Les AOD disponibles en France [51]

Famille pharmacologique

Dénomination commune international

Nom commercial Forme galénique ^{Date de} commercialisation Inhibiteurs directs du facteur X activé (Xa) Rivaroxaban (Bayer) Xarelto® 10 mg comprimé 2009 Xarelto® 15 mg _comprimé Xarelto® 20 mg _comprimé Apixaban

(Pfizer) ^{Equilis® 2,5 mg comprimé 2012} Inhibiteur direct de thrombine Dabigatran étexilate (Bohringer) Pradaxa® 75 mg Gélule 2008

Tableau 7 : Les AOD disponibles au Maroc (d’après la Direction de Médicament et de la Pharmacie – Rabat)

Famille pharmacologique

Dénomination commune

international ^{Nom commercial}

Inhibiteur direct du facteur X activé

(Xa)

Rivaroxaban (Bayer)

Xarelto® 10 mg Cp PELLICULE BOITE DE 10 Xarelto® 10 mg Cp PELLICULE BOITE DE 100 Xarelto® 10 mg Cp PELLICULE BOITE DE 5 Xarelto® 15 mg Cp PELLICULE BOITE DE 14 Xarelto® 15 mg Cp PELLICULE BOITE DE 42 Xarelto® 20 mg Cp PELLICULE BOITE DE 14 Xarelto® 20 mg Cp PELLICULE BOITE DE 28