Adaptation des doses :

 Patients insuffisants rénaux [74,75] :

Les AOD sont éliminés par les reins sous forme active selon un pourcentage variable. Par conséquent, il existe un risque d’accumulation, et donc de saignement, en cas d’altération de la fonction rénale. En ce qui concerne Le dabigatran, il est éliminé à 80% par voie rénale et sous forme inchangée. On

observe un risque de l’altération de la fonction rénale chez les patients avec une insuffisance rénale sévère. Une réduction de la dose a été proposée en cas de clairance de la créatinine (ClCr) de 30–50%, par contre, son utilisation est contre-indiquée pour une ClCr < 30 ml/min (Annexe 1).

Il en va de même pour les patients sous rivaroxaban et apixaban qui ont une élimination en partie rénale. Même si cette voie d’élimination est moins importante (2/3 de l’élimination du Xarelto® et 1/3 de l’élimination d’Eliquis®), la fonction rénale doit être absolument vérifiée avant la mise en place d’un traitement par ces nouvelles molécules et vérifiée en cours de traitement au moins une fois par an par la formule de crockcroft. La valeur limite qui contre-indique ces traitements est un taux de clairance de la créatinine inférieur à 30mL/minute. Cela reflète le débit de filtration glomérulaire.

 Patients insuffisants hépatiques [74] :

Le foie est le lieu de synthèse des facteurs de la coagulation. Ce qui, en cas d’insuffisance hépatique, peut poser des problèmes de surdosage du fait de la diminution de la synthèse des facteurs de la coagulation. De plus les AOD ont un métabolisme hépatique partiel. Certes en comparaison avec les AVK qui ont un métabolisme hépatique total, les contre-indications aux insuffisants hépatiques vont être moins importantes.

Pour le dabigatran, le mécanisme hépatique est très partiel : l’insuffisance hépatique ne modifie pas de manière significative les propriétés pharmacocinétique du dabigatran.

Pour le rivaroxaban, l’élimination hépatique partielle et l’accumulation hépatique observée chez l’insuffisant hépatique (Child-Pugh B) justifient une contre-indication en cas d’insuffisance hépatique sévère.

Pour l’apixaban, il existe une contre-indication en cas d’insuffisance hépatique associant une coagulopathie et un risque hémorragique. Une prudence est recommandée en cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée. Aucune adaptation de posologie n’est cependant proposée.

 Personnes âgées :

L’âge constitue un risque hémorragique élevé quel que soit l’anticoagulant administré du fait qu’avec l’âge s’additionnent les facteurs de risques tels que la dégradation de la fonction rénale ou hépatique et la variabilité dans l’absorption des médicaments [76]. D’une manière générale, une prudence à l’utilisation des AOD est nécessaire à partir de 75 ans avec une adaptation de posologie requise. Une réduction de la dose est proposée pour l’apixaban et le dabigatran mais pas pour le rivaroxaban et l’edoxaban (Annexe 1). Dans ce dernier cas, la prudence est recommandée.

 Poids extrêmes :

Le poids joue un rôle important dans la distribution des médicaments. Pour les patients de poids supérieur à 120 kg il n’y a pas de données disponibles parce que ces patients ont été exclus des études. Les AOD ne sont donc pas recommandés dans cette population.

En ce qui concerne les patients à bas poids, pour l’apixaban et l’edoxaban, une réduction de la dose est recommandée si le poids est < 60 kg (Annexe 1). Par contre, aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les rivaroxaban et dabigatran selon Swissmedic [77].

II.2.9.Contres indications :

Les AOD ont les mêmes contre-indications que les autres anticoagulants. Il en existe également de spécifiques à ces nouvelles molécules [78]:

 Le Dabigatran et le Rivaroxaban sont contre indiqué respectivement pour des clairances inférieures à 30ml/min et 15ml/min ;

 l'atteinte hépatique sévère (transaminases supérieures à 2 fois la limite haute de la normale) pour le Dabigatran et le Rivaroxaban ;

 Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients ;  Grossesse et allaitement ;

 Age <18 ans ;

 Interaction médicamenteuse majeure ;

 Hémorragie intracrânienne et hémorragie importante ailleurs ;  Affections gastro-intestinales ulcératives actives ou récentes ;

 dans le cas du Dabigatran : l'administration concomitante d'un antifongique (Kétoconazole par voie systémique ou Itraconazole), de Ciclosporine ou de Tacrolimus.

Les AOD sont en effet non autorisés dans la prévention des évènements thromboemboliques de prothèses valvulaires cardiaques nécessitant un traitement anticoagulant. L’étude Re-Align avait pour objectif de comparer le dabigatran étexilate (150mg deux fois par jour ou 300mg deux fois par jour) et la warfarine chez des patients ayant bénéficié d’une chirurgie de remplacement de valve cardiaque mécanique. Les résultats ont montré un risque plus important d’évènements thrombo-emboliques et hémorragiques, en particulier graves, chez les patients sous dabigatran. L’essai a été arrêté de façon prématurée à la fin de l’année 2012 [79].

Tableau 10 : Contre-indications des AOD [3,45, 46, 47, 48, 70, 71,72]

dabigatran rivaroxaban apixaban edoxaban

Insuffisance rénale

ClCr <15 contre indiqué contre indiqué contre indiqué contre indiqué

15 < ClCr <30 contre indiqué prudence

prudence, adaptation dans la FANV adaptation posologique 30 < ClCr < 50 ^adaptation posologique adaptation posologique Cr >1 micromoles/L

+âge>80 ans ou poids<60kg

prudence et adaptation Insuffisance/Maladie hépatique sévère légère à modérée contre indiqué à éviter précaution contre indiqué prudence

Enzymes hépatiques > 2N _{contre indiqué} précaution précaution

Atteinte hépatique + coagulopathie + risque

de saignement

contre indiqué contre indiqué contre indiqué

Patients âgés > 75 ans ^adaptation

posologique Risque hémorragique augmenté adaptation si Cr>1 micromoles/L +âge>80 ans ou poids<60kg Risque hémorragique augmenté

Poids < 50kg ou > 110kg surveillance _{hémorragique} ^Risque augmenté

adaptation si poids <60kg

Femme enceinte

déconseillés contre indiqué déconseillés

Femme allaitante contre indiqué contre indiqué contre indiqué

ClCr : clairance de la créatinine selon la formule de Cockcroft‐Gault ; FANV : FA non valvulaire ;