AAS : Acide Acétylsalicylique.
AINS : Anti Inflammatoires Non Stéroïdiens.
AMM : Autorisation de Mise sur le Marché.
ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des
produits de santé.
AOD : Anticoagulants Oraux Directs.
ASC : Aire Sous la Courbe.
ASMR : Amélioration du Service Médical Rendu.
AT : Antithrombine.
ATU : Autorisation Temporaire d'Utilisation.
AVC : Accident Vasculaire Cérébral.
AVK : Antivitamine K.
ClCr : Clairance à la créatinine.
Cmax : Concentration maximale
CNAMTS : Caisse Nationale d’Assurance Maladie des Travailleurs
Salariés.
CYP 3A4 : Cytochrome P 3A4.
EINSTEIN Extension : The EINSTEIN-Extension study compared Rivaroxaban with placebo in patients who completed their standard treatment course after venous thromboembolism EMIR : Effets indésirables des Médicaments : Incidence et Risque,
sur les hospitalisations liées à un effet indésirable médicamenteux.
EINSTEIN PE : The EINSTEIN PE study about Oral Rivaroxaban alone for the treatment of symptomatic pulmonary embolism.
EINSTEIN VTE: The EINSTEIN Investigators about Venous
Thromboembolism.
EMA : European Medicines Agency.
ENEIS : Étude Nationale sur les Événements Indésirables graves liés
aux Soins.
EP : Embolie Pulmonaire.
ESC : European Society of Cardiology.
ETEV : Evènement ThromboEmbolique Veineux.
FA : Fibrillation Atriale.
FANV : Fibrillation Auriculaire Non Valvulaire.
FDA : Food and Drug Administration.
FXI : Facteur XI.
FXII : Facteur XII.
HAS : Haute Autorité de Santé.
HBPM : Héparine de Bas Poids Moléculaire.
HNF : Héparine Non Fractionnée.
HTA : Hypertension artérielle.
IDM : Infarctus Du Myocarde.
IEC : Inhibiteur de l'enzyme de conversion. INR : International Normalized Ratio.
ISTH : International society on Thrombosis and Haemostasis.
MTEV : Maladie ThromboEmbolique Veineuse.
NACO : Nouveaux Anticoagulants Oraux.
NOAC : New Oral Anti-Coagulants.
PC : Protéine C.
P-g : Glycoprotéine P.
PL : phospholipides.
PMSI : Programme de Médicalisation des Systèmes d’Information
stroke and Embolism Trial in atrial fibrillation.
SCA : Syndrome Coronaire Aigue.
SMR : Service Médical Rendu.
SNIIRAM : Système national d’Informations Inter régions d’Assurance Maladie.
TCA : Temps de Céphaline Activée.
TFPI : Tissue Factor Pathway Inhibitor.
TP : Temps de Prothrombine.
TQ : Temps de Quick.
Figure 1 : Rappel des trois étapes de la physiologie de l’hémostase ... 6 Figure 2 : Initiation de la coagulation ... 9 Figure 3 : Propagation de la coagulation ... 10 Figure 4: Cycle de la vitamine K et principe du mode d’action des AVK ... 16 Figure 5 : Structures chimiques des AVK utilisés en thérapeutique en France. 21 Figure 6: Cible pharmacologique des anticoagulants oraux directs ... 38 Figure 7 : Evolution annuelle des ventes des AOD et des AVK en nombre de
DDJ, données ANSM 2014 ... 79 Figure 8 : Répartition des médecins selon le genre ... 87 Figure 9: Répartition des médecins selon le profil et le genre ... 89 Figure 10 : Répartition des médecins en fonction de l’ancienneté d’exercice .. 90 Figure 11 : Répartition des médecins selon le profil ... 91 Figure 12 : Répartition des médecins selon le profil et le mode d’exercice ... 93 Figure 13 : Répartition des médecins selon le profil et le secteur d’exercice ... 95 Figure 14 : Répartition des médecins selon le profil et le milieu d’exercice .... 97 Figure 15 : Estimation du pourcentage des médecins ayant participé à une
formation sur les AOD ... 98 Figure 16 : Répartition des médecins qui veulent recevoir une formation sur les
spécialité ... 101 Figure 19 : Formation des médecins ... 102 Figure 20 : Prescription des AOD selon la spécialité ... 103 Figure 21 : Proportion de la prescription des AOD ... 104 Figure 22 : Répartition des médecins en fonction de leur nombre de patients
sous AOD ... 105 Figure 23 : Estimation d’âge des patients traité par les AOD ... 105 Figure 24 : Répartition des médecins selon les indications des AOD ... 106 Figure 25 : Renouvellement des AOD selon la spécialité ... 108 Figure 26 : Les accidents liés aux AOD selon la spécialité ... 110 Figure 27 : Type d’accident selon la spécialité ... 111 Figure 28 : Proportion de médecins ayant déclaré à la pharmacovigilance .... 112 Figure 29 : Répartition des médecins selon la nécessité d’une hospitalisation
suite à un accident lié aux AOD ... 113 Figure 30 : Problèmes de tolérance rapportés par les médecins ... 114 Figure 31 : Freins à l’utilisation des AOD ... 116 Figure 32 : Avantages retrouvés en faveur des AOD ... 118
Tableau 1: Propriétés pharmacocinétiques des différents AVK ... 18 Tableau 2 : Médicaments antivitamines K disponibles en France et au Maroc 20 Tableau 3 : Indications des AVK ... 23 Tableau 4 : Principales interactions médicamenteuses avec les AVK ... 27 Tableau 5: Principales caractéristiques pharmacocinétiques des AOD ... 42 Tableau 6 : Les AOD disponibles en France ... 44 Tableau 7 : Les AOD disponibles au Maroc (d’après la Direction de
Médicament et de la Pharmacie – Rabat) ... 45 Tableau 8: indications des AOD en fonction de l’anticoagulant et de son
dosage ... 49 Tableau 9 : Posologies usuelles des AOD ... 52 Tableau 10 : Contre-indications des AOD ... 57 Tableau 11 : Interactions médicamenteuses dabigatran ... 61 Tableau 12 : Interactions médicamenteuses rivaroxaban et apixaban ... 62 Tableau 13 : Interactions médicamenteuses edoxaban ... 62 Tableau 14: Antidotes pour les AOD ... 70 Tableau 15: Principaux éléments de comparaison entre anti Xa et anti IIa ... 77 Tableau 16 : Synthèse Avantages et inconvénients des AOD par rapport aux
AVK ... 79 Tableau 17 : les cas de prescription des AOD ... 109
Première partie : Partie théorique ... 4 I. Rappels sur la physiologie de l’hémostase ... 5 I.1.L’hémostase primaire ... 7 I.2.La coagulation ... 8 I.2.1.Déroulement de la coagulation ... 8 I.2.1.1.Initiation de la coagulation ... 9 I.2.1.2.Propagation ... 10 I.2.1.3.Formation du caillot ... 11 I.2.2.Régulation de la coagulation ... 11 I.3.La fibrinolyse ... 12 II. Les anticoagulants oraux ... 13 II.1.Les antivitamines k ... 13 II.1.1.Historique ... 13 II.1.1.1.Découverte de la vitamine K ... 13 II.1.1.2.Découverte des antivitamines K ... 13 II.1.2.Pharmacologie ... 15 II.1.2.1.Mécanisme d’action ... 15 II.1.2.2.Pharmacocinétique ... 16
II.1.5.Indications ... 21 II.1.6.Contres indications ... 24 II.1.6.1.Prédispositions aux hémorragies ... 24 II.1.6.2.Contexte psychologique ... 24 II.1.6.3.Grossesse et allaitement ... 24 II.1.7.Facteurs influençant l’efficacité d’un traitement par AVK ... 25 II.1.7.1.Facteurs physiologiques ... 25 II.1.7.2.Alimentations ... 26 II.1.7.3.Interactions médicamenteuses ... 27 II.1.8.Effets indésirables ... 28 II.1.9.Initiation d’un traitement par AVK ... 28 II.1.10.Education thérapeutique ... 30 II.1.11.Suivi d’un traitement par AVK ... 31 II.1.11.1.Surveillance clinique ... 31 II.1.11.2.Surveillance biologique ... 31 II.1.12.Antidotes et conduite à tenir en cas de dose oublié, surdosage ou hémorragie ... 32
II.1.12.1.En cas de surdosage asymptomatique ou d’hémorragie non grave ... 32
II.2.Les anticoagulants oraux directs ... 34 II.2.1.A la recherche d’un « anticoagulant idéal » ... 34 II.2.2.Changement d’appellation ... 36 II.2.3.Propriétés pharmacologiques ... 37 II.2.3.1.Mécanisme d’action ... 37 II.2.3.2.Pharmacocinétique ... 38 II.2.3.2.1.Dabigatran ... 38 II.2.3.2.2.Rivaroxaban ... 39 II.2.3.2.3.Apixaban ... 40 II.2.3.2.4.Edoxaban ... 41 II.2.3.2.5.Bétrixaban ... 41 II.2.4.Molécules disponibles ... 43 II.2.5.Forme pharmaceutique ... 45 II.2.5.1.Dabigatran ... 45 II.2.5.2.Rivaroxaban ... 46 II.2.5.3.Apixaban ... 46 II.2.5.4.Edoxaban ... 46 II.2.6.Indication ... 46
II.2.8.1.Adaptation des doses ... 52 II.2.9.Contres indications ... 55 II.2.10.Interactions médicamenteuses et alimentaire ... 58 II.2.11.Effets indésirables ... 63 II.2.11.1.Complications hémorragiques ... 63 II.2.11.1.Autres complications ... 63 II.2.11.2.Pharmacovigilance et plan de gestion des risques ... 64 II.2.12.Initiation d’un traitement par AOD ... 65 II.2.12.1.Evaluation initiale avant la prescription d’un AOD ... 65 II.2.12.2.Education thérapeutique ... 65 II.2.13.Suivi d’un traitement par AOD ... 66 II.2.13.1.Surveillance clinique ... 66 II.2.13.2.Surveillance biologique ... 66 II.2.14.Antidotes et pratique actuelle en cas d’intervention chirurgical, d’hémorragies ou de dose oublié ... 67
II.2.14.1.Antidotes ... 67 II.2.14.1.1.Les Molécules ... 67 II.2.14.1.1.1.l’idarucizumab ... 67
II.2.14.1.2.Groupe cible ... 70 II.2.14.1.3.Stade de la règlementation ... 71 II.2.14.2.Pratiques actuelles ... 72 II.2.14.2.1.En cas d’intervention chirurgical ou acte invasif ... 72 II.2.14.2.2.En cas d’hémorragie ... 73 II.2.14.2.3.Dose oubliée ... 74 II.2.15.Coûts ... 75 II.2.16.Comparaison entre anti Xa et anti IIa ... 76 III.Epidémiologie et Évolution des ventes d’anticoagulants de 2000 à 2013 ... 78 IV.Comparaison AOD/AVK ... 79 V. Les AVK face aux AOD en pratique clinique ... 80 VI.Recommandations du traitement anticoagulant ... 81 VII.Relais entre anticoagulants ... 81 Deuxième partie : Partie pratique ... 83 I. Introduction ... 84 II. Matériels et Méthodes ... 84 II.1.Méthode ... 84
III.Résultats ... 87 III.1.Participation à l’étude ... 87 III.2.Résultats des questions ... 87 IV.Discussion ... 119
IV.1.Caractéristiques des médecins de l’étude ... 119 IV.2.Formation, information et connaissances ... 120 IV.3.Prescription des AOD ... 122 IV.4.Les changements AOD vers AVK sont fréquents ... 124 IV.5.Effets indésirables et problèmes de tolérance rencontrés par les médecins ... 125 IV.6.Progrès thérapeutique apporté par les AOD ... 126 IV.7.Déterminants de non prescription des AOD ... 126 IV.8.Déterminants incitants à la prescription des AOD ... 130 Conclusion ... 132 Résumé
Annexes Références
Les anticoagulants oraux occupent une place prépondérante dans l’arsenal thérapeutique du médecin et s'accentue avec le vieillissement de la population. Leurs indications sont multiples. Ils sont indispensables tant en préventif qu’en traitement curatif des accidents thromboemboliques artériels ou veineux liés à certaines pathologies.
Depuis les années 1940, les anticoagulants oraux sont dominés par les antivitamines K (AVK) qui restent la classe thérapeutique de référence. Malgré leur grand intérêt, l’utilisation des AVK reste délicate en raison d’une sensibilité aux polymorphismes génétiques, d’une fenêtre thérapeutique étroite et de nombreuses interactions médicamenteuses et alimentaires. Ainsi, la grande variabilité de l’effet anticoagulant oblige à réaliser fréquemment des contrôles sanguins de l’hémostase. En effet, le risque hémorragique ou au contraire thrombotique est important dès lors que l’anticoagulation se trouve hors de la fenêtre thérapeutique. De plus, leur effet anticoagulant est progressif et différé mais persistant à l’arrêt du traitement.
Les inconvénients de ces anticoagulants ont incité l'industrie pharmaceutique à développer de nouvelles molécules répondant aux exigences en termes d’efficacité, de sécurité, de délai d’action et de surveillance thérapeutique. Deux nouvelles classes d’anticoagulants sont ainsi apparues :
Les « gatrans », ou inhibiteurs directs de la thrombine (facteur IIa) : dabigatran ;
Les « xabans », ou inhibiteurs directs du facteur Xa : rivaroxaban, apixaban, edoxaban.
Initialement introduits en 2002 puis retirés du marché, ils sont réapparus en 2008. Désignés au départ sous l’appellation nouveaux anticoagulants oraux
(NACO), ils prennent progressivement la dénomination d’anticoagulants oraux directs (AOD). Ces nouveaux traitements représentent un tournant dans l'arsenal thérapeutique disponible pour les médecins, et leurs indications se diversifient au fil des études publiées. Ils tendent à se rapprocher de l'anticoagulant idéal et visent à remplacer les AVK en terme d’efficacité, sans leurs inconvénients.
Devant les difficultés de prescription que pourraient engendrer l’arrivée de ces nouvelles molécules, ayant des caractéristiques complétement différentes des anticoagulants précédemment utilisés, l’Agence Nationale de la Haute Autorité de Santé (HAS) [1,2], l'Agence Nationale de Sécurité des Médicaments et des produits de santé (ANSM) [3] et la Société Européenne de Cardiologie (ESC) [4,5], ont publié des recommandations afin de clarifier la situation .
Aujourd’hui on remarque un large recours à ces nouvelles molécules bien que les AVK restent encore majoritairement prescrits.
L’objectif du présent travail est de réaliser une enquête sur la compréhension, la perception et l’usage des anticoagulants oraux directs par les médecins afin de chercher à faire un état des lieux sur la place de ces nouvelles molécules dans la prescription des médecins et surtout de chercher à déterminer les principaux avantages et freins ressentis à leur utilisation , ainsi que d’évaluer les ressentis des médecins quant à l’information disponible sur les AOD et la formation à la prescription.
Ce travail est organisé en deux parties : tout d’abord nous allons dresser un résumé sur les bases de l’hémostase et les différents anticoagulants oraux disponibles, puis nous aborderons dans un deuxième temps la méthodologie de cette étude ainsi que les résultats obtenus.