Les principales cibles de la SIRT3

Nous citerons ici quelques-unes des principales cibles de la SIRT3 (tableau 1), sans volonté d’être exhaustif, afin d’apprécier le rôle majeur de la SIRT3 au sein de la mitochondrie :

- La cyclophiline D : Une étude a montré que La SIRT3 déacétyle la CypD au niveau de la lysine

166, adjacente au site de liaison de son inhibiteur, la CsA (Hafner et al., 2010). La CypD serait impliquée dans la régulation de l’ouverture du mPTP. Ainsi, les souris SIRT3 KO présentent une augmentation du gonflement mitochondrial dans les cardiomyocytes avec l’âge, due à une augmentation de l’ouverture du mPTP (Hafner et al., 2010). Ces souris présentent des signes de vieillissement précoce dans le cœur, avec notamment une hypertrophie cardiaque et de la fibrose dès 13 mois, ainsi qu’une hyper-sensibilité au stress cardiaque.

- L’acetylconenzyme A synthase 2 : AceCS2 fut la première cible identifiée de la SIRT3 (Hallows

et al., 2006). L’AceCS2 est une enzyme de la matrice mitochondriale qui converti l’acétate en acétyl-CoA en présence d’ATP. Son activité est régulée par son acétylation/déacétylation au

niveau de la lysine 642 chez l’homme. Différentes études ont permis de mettre en évidence que la déacétylation par la SIRT3 active sa fonction enzymatique (Hallows et al., 2006). Cette enzyme est abondante au niveau du cœur et du muscle, et son expression est augmentée lors d’un jeûne (Fujino et al., 2001).

- La glutamate déshydrogénase : GDH est hyperacétylée chez les souris SIRT3-/-, mais le rôle

physiologique de l’acétylation de la GDH n’a pas encore été défini. In vitro, il a été montré

que la déacétylation de la GDH par la SIRT3 augmentait son activité de 10% chez la levure (Schlicker et al., 2008).

- L’hydroxylméthylglutarylCoA synthase 2 : HMGCS2 est l’enzyme limitante dans la synthèse

du β-hydroxybutyrate, et est activé par sa déacétylation par la SIRT3. Lors d’un jeûne, cette

activation est nécessaire pour induire la production des cétones (Shimazu et al., 2010).

- p53 : SIRT3 inhiberait l’activité de p53, facteur de transcription, dont le rôle est de préserver

la stabilité du génome, régulant le cycle cellulaire et la senescence en ciblant des gènes impliqués dans l’arrêt du cycle cellulaire. (Yang et al., 2009b).

- Ku70 : SIRT3 déacétyle Ku70, protéine intervenant dans les processus de réparation de

l’ADN, entrainant son interaction avec la protéine pro-apoptotique Bax et donc l’inhibition de l’apoptose. Cette voie a été associée à une fonction protectrice de la SIRT3 dans les cardiomyocytes en conditions de stress par privation de sérum, de stress génotoxique et stress oxydant (Sundaresan et al., 2008, 2009).

- FOXO3a : La SIRT3 active le facteur de transcription FOXO3a dans les cardiomyocytes,

induisant l’activation de la voie ROS/Ras/MAPK/ERK et IP3K/Akt, inhibant à terme

l’hypertrophie cardiaque. Ceci a également été démontré in vivo avec des souris SIRT3 KO qui

développaient des signes d’hypertrophie cardiaque à 8 semaines, en lien avec une modification d’activité de FOXO3a (Sundaresan et al., 2009).

- Le P300/H3K56 : L’acétylation de l’histone H3 au niveau de la lysine 56 est essentielle dans la

in vivo. La SIRT3 humaine déacétyle H3K56 (Vempati et al., 2010), indiquant que SIRT3 régule la voie de réponse aux dommages de l’ADN. Toutefois, étant donné le caractère encore débattu de la localisation nucléaire de la SIRT3, la validité de p300 comme cible de SIRT3 est à prendre avec précautions.

- La mitochondrial ribosomal protéine L10 : MRPL10 joue un rôle important dans l’acétylation

des chromosomes mitochondriaux. La surexpression de SIRT3 dans des cellules C2C12 entraine la déacétylation de MRPL10 et ainsi diminue la synthèse protéique de la mitochondrie. A l’inverse, l’inhibition de SIRT3 entraine une augmentation de la synthèse protéique (Yang et al., 2010).

- La succinate déshydrogénase : SDH est impliquée à la fois dans le cycle de Krebs et dans la

phosphorylation oxydative. C’est donc une enzyme essentielle dans le métabolisme mitochondrial. La SIRT3 peut ainsi réguler la phosphorylation oxydative en modulant l’acétylation de la sous-unité SDHA de la SDH, modulant ainsi son activité (Cimen et al., 2010).

- L’ornithine transcarbamoylase (OTC) : La SIRT3 déacétyle et active l’OTC, enzyme limitante

du cycle de l’urée (Hallows et al., 2011).

- L’isocitrate déshydrogénase 2 : L’ICDH2 est une enzyme clé du métabolisme, déacétylée et

activée par la SIRT3 au niveau des lysines 75 et 241. L’augmentation de l’activité de l’ICDH2 induit la régénération des anti-oxydants et catalyse le cycle de l’acide citrique (Schlicker et al., 2008).

- La manganèse superoxide dismutase : La déacétylation de la MnSOD ou SOD2 (Sundaresan et

al., 2009; Tao et al., 2010) par la SIRT3 augmente son activité. Il a été montré que l’activation de MnSOD entraine une diminution de la production des espèces réactives de l’oxygène, et l’effet de SIRT3 sur la MnSOD permettrait également de limiter le développement de l’hypertrophie cardiaque suite à une injection de phényléphrine, angiotensine II ou à la nage forcée (Sundaresan et al., 2009).

- La production d’ATP et la chaine de transport des électrons : Plusieurs protéines de la chaîne respiratoire mitochondriale sont des substrats de la SIRT3, notamment du complexe I au niveau de la sous-unité NDUFA9. Des études suggèrent un rôle important de SIRT3 dans la régulation de la production de l’ATP mitochondrial et donc un régulateur potentiel du métabolisme énergétique, avec une réduction de presque 30% de la production d’ATP dans des MEFs SIRT3 KO, et une réduction de 20% de l’activité du complexe I chez les souris SIRT3 KO (Ahn et al., 2008).