Principales applications des hydrogels

Les hydrogels connaissent une forte expansion en raison de leurs propriétés spécifiques et de leur valeur biomédicale. On les retrouve dans de nombreuses applications comme la cicatrisation des plaies213, la séquestration cellulaire214, la réparation du cartilage215, support 3D pour la culture cellulaire^216,217, rétablissement après blessure au niveau de la colonne vertébrale²¹⁸ et du cœur²¹⁹ et la réparation dermique après intervention chirurgicale²²⁰. Ils sont aussi utilisés dans d’autres applications comme bio-impression 3D221, matrices pour

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séquestration et libération de principes actifs comme les médicaments²²², les acides nucléiques²²³, les protéines²²⁴, les enzymes²²⁵, les anticorps²²⁶ et les facteurs de croissance²²⁷. Récemment, le développement des hydrogels a envahi même les échelles micro²²⁸ et nano²²⁹ métriques. Ces nouveaux développements attirent l’attention des industriels dans différents domaines en particulier biomédical²³⁰, pharmaceutique²³¹ et cosmétique²³². La figure A-20 englobe les principales applications des hydrogels.

Figure A-19 : Principales applications des hydrogels

II.6.1. Culture cellulaire

Les hydrogels sont de plus en plus étudiés comme des matériaux pour l’ingénierie tissulaire²³³. Depuis plus de 35 ans, ils ont été utilisés en tant que structures support (scaffold) pour l’ingénierie et notamment la reconstruction tissulaire234. Ces matériaux peuvent contenir des pores suffisamment grands pour accueillir des cellules vivantes. Ils peuvent également séquestrer des facteurs de croissances soit pour les libérer suite à la dégradation, ou pour « nourrir » les cellules vivantes qui peuvent y pénétrer à travers les pores.

En tant que matériaux destinés à l’ingénierie tissulaire, les hydrogels présentent un avantage significatif par rapport à des alternatives plus hydrophobes comme le PLGA. Cet avantage se traduit par la facilité avec laquelle on peut incorporer de façon covalente les ligands peptidiques des récepteurs membranaires cellulaires, afin de stimuler l’adhérence, la propagation et la croissance des cellules dans la matrice des hydrogels. Toutefois, la faible

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résistance mécanique de ces derniers cause des difficultés importantes au niveau de la manipulation ce qui constitue l’inconvénient majeur de ces matériaux²³⁵. Un autre défi à surmonter est la stérilisation dont la procédure est un peu compliquée dans le cas des hydrogels. Ces inconvénients doivent être surmontés pour que les hydrogels deviennent plus pratiques et utiles dans ce domaine passionnant. Ces hydrogels envahis par des cellules (cancéreuses ou non) peuvent également être utilisés pour tester l’action de composés antitumoraux²³⁶.

Les hydrogels avec une teneur élevée en eau et des propriétés mécaniques semblables à celles des tissus, sont donc capables de se combiner avec des cellules pour concevoir des tissus variés in vivo et in vitro^237,238. La création d’un environnement artificiel bénéfique à la croissance des cellules biologiques permettant aussi leur interaction avec leur environnement dans les trois dimensions, est une exigence cruciale pour la construction d’une quantité suffisante de tissu 3D régénérateur.

Alge et al. ont rapporté une nouvelle voie de réticulation chimique par « click

chemistry » entre du PEG-tétrazine et un peptide-dinorbornène pour former des hydrogels capables d’encapsuler des cellules pour la culture cellulaire 3D239 (Figure A-20). Ils ont choisi de fonctionnaliser le PEG avec des motifs de benzylamine tétrazine vue sa haute réactivité avec un norborène via une cinétique très rapide.

Figure A-20 : Synthèse d’un hydrogel destiné à la culture cellulaire 3D par la chimie click239

Kaemmerer et al.²⁴⁰ ont synthétisé des hydrogels à base de gélatine modifiée par l’anhydride méthacrylique (GelMA) et les ont utilisés comme des modèles à base de sphéroïde pour le traitement in vivo et in vitro du cancer de l’ovaire (Figure A-21). La taille des hydrogels, les propriétés mécaniques et de diffusion ont été établies en contrôlant les paramètres de synthèse et les conditions de modification de la gélatine et de la gélification. De tels matériaux

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à base de GelMA sont reproductibles, peu coûteux et adaptés pour la culture des cellules tumorales en 3D.

Figure A-21 : Préparation d’un hydrogel à base de GelMA240

II.6.2. Séquestration et libération de principes actifs

La structure poreuse des hydrogels fournit une bonne matrice pour le piégeage et la protection de principes actifs contre les environnements hostiles. La quantité et la taille des pores peuvent être contrôlées en variant la densité et les conditions de la réticulation. Le taux de libération de l’actif, un autre paramètre très important pour cette application, dépend principalement du coefficient de diffusion du principe actif séquestré dans le réseau 3D mais aussi dans des systèmes adaptatifs, des conditions contrôlées sous l’effet d’un stimulus adapté (température, pH,...). La vectorisation est également possible par la présence de molécules cibles pour assurer une bonne efficacité. La biocompatibilité et la biodégradabilité peuvent être assurées en utilisant des matrices à base de polymères naturels comme les polysaccharides. Toutes ces propriétés confèrent aux hydrogels un grand potentiel pour la séquestration et la libération de principes actifs.

Les copolymères triblocs Poly(éthylène oxide)-b-poly(propylène

oxide)-b-poly(éthylène oxide) (PEO-PPO-PEO), connus sous le nom générique de Poloxamer^®, ont été largement utilisés dans le domaine pharmaceutique¹⁷⁷. Paavola et al. ont fabriqué des hydrogel injectables à base de méthylcellulose (MC), hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), carboxyméthylcellulose (CMC), et Poloxamer pour transporter et contrôler la libération de lidocaïne (anesthésique local)²⁴¹. Toutefois, les vitesses de diffusion des molécules actives à travers la matrice des hydrogels obtenus à partir de ces Poloxamer^® se sont avérées élevées et

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la durée de libération reste donc limitée. Ces matériaux peuvent être améliorés par une réticulation chimique avec d’autres groupements fonctionnels comme l’éthoxysilane ou une amine^242,243.

La séquestration des principes actifs peut aussi être envisagée à l’aide d’interactions plus fortes avec la matrice de l’hydrogel. Xiong et al. ont ainsi élaboré un hydrogel par chimie supramoléculaire capable de se coupler à la doxorubicine (DOX). Tout d’abord, ils ont incorporé la DOX au sein d’un polyaldéhyde via une interaction hôte-invité. Cette interaction a été établie entre la cyclodextrine préalablement greffée sur le polyaldéhyde et l’adamantane préalablement couplée à la doxorubicine. La gélification a été produite par l’ajout de carboxyméthylcellulose donnant naissance à un hydrogel contenant la DOX (Figure A-22). La libération de ce médicament anticancéreux est déclenchée par un stimulus acide²⁴⁴.

Figure A-22 : Synthèse d’un hydrogel chargé par la doxorubicine244

II.6.3. Industrie cosmétique

Le développement du marché et des produits proposés dans l’industrie cosmétique ne cesse pas d’augmenter. Dans ce contexte les hydrogels sont de plus en plus utilisés et principalement les matrices à base de polysaccharides moins allergènes et issus de ressources renouvelables comparés à leurs homologues de synthèse²⁴⁵. Un nombre important de produits cosmétiques et de soins se basent actuellement sur cette nouvelle génération d’ingrédients²³².

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Le chitosane et le carboxyméthylhéxanoylchitosane ont été récemment acceptés par le « Personal Care Products Council » comme de nouveaux ingrédients cosmétiques selon la nomenclature INCI (International Nomenclature of Cosmetic Ingredients). Bien que certains chercheurs aient rapporté que les hydrogels à base de chitosane et de ses dérivés peuvent être utilisés comme des systèmes pour des applications cosmétiques²⁴⁶, à nos connaissances aucune étude n’a encore démontré que ces hydrogels peuvent être utilisés comme des ingrédients actifs dans la formulation des produits cosmétiques.

Les hydrogels à base de collagène modifié, d’acide hyaluronique ou de polyvinylpyrrolidone (Pecogel^®) sont utilisés dans la formulation de masques capables d’hydrater la peau et leur capacité à rétablir leur élasticité favorise leur action anti-âge247. Une large gamme de Pecogel^® existe dans le marché avec des différences au niveau de leur composition et/ou méthode de réticulation. Ces hydrogels sont aussi adaptés pour les formulations cosmétiques de type crème solaire ou mascara.

Un hydrogel pH-sensible à base de poly(acide méthacrylique-co-méthacrylate d’éthylène glycol) (poly(MAA-co-EGMA)) a été développé par Lorenz pour la libération de principe actif cosmétique comme l’arbutine, l’adénosine et la niacinamide, molécules efficaces dans le traitement des rides et le blanchissement de la peau²⁴⁸. Ces hydrogels modifient leur perméabilité en réponse au changement de pH. En effet, à pH = 4, le principe actif est retenu à l’intérieur de la matrice tandis qu’au contact de la peau (pH ≥ 6), la perméabilité augmente et par conséquent l’actif est libéré. Ce comportement des hydrogels est expliqué par la déprotonation des groupements acide carboxylique de MAA.

Pour conclure ce volet, comparés à d’autres types de matériaux, les hydrogels ont des propriétés distinctes et uniques telle qu’une teneur élevée en eau, un comportement de gonflement contrôlable, une facilité de construction ainsi qu’une biocompatibilité possible, ce qui a suscité l’intérêt des chercheurs pour développer ces matériaux 3D et des industriels pour les utiliser dans divers secteurs d’application. De ce fait, actuellement les hydrogels sont largement présents dans les produits de tous les jours et leur potentiel n’a pas encore été pleinement exploré. Ces matériaux ont déjà prouvé leur efficacité en s’intégrant dans le marché des pansements et des lentilles de contact. De nombreux hydrogels destinés à la libération de principe actif ou en tant que « scaffolds » pour l’ingénierie tissulaire ont été conçus et même brevetés mais il n’y en a qu’une faible quantité mise sur le marché en raison de leurs coûts de production élevés. D’autres progrès sont encore nécessaires pour élargir leur champ d’application.

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