Chapitre 4 : Alkylation d’énamides par la chimie des xanthates
1- Introduction à la chimie radicalaire des xanthates
1.4. Potentiel synthétique des xanthates
La chimie des xanthates permet d’accéder à une grande variété de radicaux et de les faire réagir sur des oléfines activées ou non. Le domaine d’application étant très large et ayant donné lieu à plusieurs revues,176 nous présenterons dans cette partie une liste non-exhaustive d’exemples parmi les plus significatifs.
a) Addition radicalaire intermoléculaire
La chimie des xanthates permet de générer des radicaux difficiles à obtenir par d’autres moyens et de les faire réagir de manière sélective sur des alcènes non activés. Ces travaux ont été largement développés par l’équipe de Zard. On peut notamment citer en exemple la formation de radicaux propargyliques ou benzyliques grâce au xanthates correspondants qui ont permis la fonctionnalisation de maléimides (Schéma 167).177, 178
Schéma 167
L’introduction de trifluorométhylamines sur diverses oléfines est également un exemple de réaction originale rendue possible grâce à l’utilisation de xanthates. Cette réaction donne de bons rendements et tolère de nombreux groupes fonctionnels. De plus, le xanthate utilisé est un solide cristallin pouvant être synthétisé facilement en grande quantité (Schéma 168).179
Schéma 168
Il est intéressant de noter que la réaction a été réalisée sur la N-vinylpyrrolidone qui est un énamide. La réaction permet d’obtenir le produit attendu avec un bon rendement bien que plus faible que celui obtenu en réalisant la réaction sur d’autres alcènes riches ou pauvres en électrons.
b) Cyclisation sur des oléfines ou des cycles aromatiques
Les réactions d’additions radicalaires peuvent être effectuées de manière intramoléculaire pour obtenir des produits cyclisés. Cette stratégie peut être utilisée pour obtenir des cycles à 5 ou 6 chaînons mais aussi et surtout pour obtenir des cycles à 4, 7 ou 8 chaînons180–182 beaucoup plus difficiles à former par d’autres méthodes (Schéma 169).
Schéma 169
Il est également possible de réaliser la réaction de cyclisation sur un cycle aromatique. Dans ce cas, la réaction se produit sans transfert de xanthate. L’attaque du radical A sur le cycle aromatique donne l‘intermédiaire B qui est alors oxydé en carbocation C par le DLP. Ce dernier doit donc être introduit en
quantité stœchiométrique. La force motrice de la réaction est la ré-aromatisation avec la perte d’un proton pour obtenir le produit D (Schéma 170).
Schéma 170
Ces réactions de cyclisation peuvent servir à former des hétérocycles d’intérêt en chimie pharmaceutique ou en agrochimie. Ainsi, après une première étape d’addition du xanthate sur l’oléfine, suivie d’une deuxième étape de cyclisation sur le cycle aromatique, l’équipe de Zard a obtenu des indolidines portant une chaîne fluorée (Schéma 171).183
Schéma 171
De même, il a été montré que la cyclisation d’un alcyne sur un cycle aromatique permet d’obtenir en une seule étape des coumarines substituées avec de bons rendements (Schéma 172).184
Schéma 172 c) Fragmentation radicalaire
Les xanthates peuvent être utilisés dans des réactions d’allylation ou de vinylation en présence d’allylsulfones178 ou de vinylsulfones (Schéma 173).185 Dans ce cas, il ne s’agit pas de chimie radicalaire par transfert de groupe. La propagation de la chaîne radicalaire s’effectue de manière indirecte par les radicaux
sulfonyles issus de la β-fragmentation du radical adduit. Cette fragmentation forme du dioxyde de soufre et des radicaux secondaires (i-Pr•) ou primaires (Et•) qui permettent la propagation de la chaîne radicalaire.
Schéma 173 d) Transformation du xanthate par voie radicalaire
Lors des réactions radicalaires par transfert de xanthate, le produit final obtenu est lui-même un xanthate. Dans certains cas, cette fonction xanthate n’est pas désirée, d’où la nécessité de la transformer.
Pour cela, il est possible de le réduire en présence de DLP et d’isopropanol186 ou à l’aide du mélange H3PO2/NEt3/AIBN.187 Il est également possible d’effectuer des échanges xanthate-brome,188 xanthate-
azoture189 et xanthate-sulfure190 par chimie radicalaire (Schéma 174). e) Application en synthèse totale
La chimie des xanthates a été appliquée à plusieurs reprises pour la synthèse totale de produits naturels, notamment grâce à sa capacité à fonctionnaliser des alcènes et à effectuer des réactions de cyclisation. Elle a permis de réaliser entre autres la synthèse totale de la (
±
)-matrine,191 du (±)-flossonol192 ou encore de la defucogilvocarcin M grâce à l’étape clé de synthèse de la tétralone par addition du xanthate sur l’oléfine suivi d’une cyclisation (Schéma 175).193Schéma 175 f) Réaction de polymérisation
Comme nous l’avons vu précédemment, les xanthates permettent de générer facilement des radicaux. De plus, après addition sur une oléfine, le produit obtenu est lui-même un xanthate qui peut réagir dans une nouvelle réaction radicalaire. Cette particularité intéressante a été utilisée pour effectuer des réactions de polymérisation radicalaire par transfert de chaîne réversible par addition-fragmentation (polymérisation RAFT). Il s’agit d’une catalyse radicalaire contrôlée, parfois appelée abusivement polymérisation vivante dans laquelle une faible concentration en radicaux dans le milieu réactionnel permet de limiter les réactions de terminaison et d’obtenir ainsi de manière contrôlée des polymères de haute masse molaire.194–196 Dans le cas où l’agent de transfert de chaîne utilisé est un xanthate, ce procédé de polymérisation peut également être appelé MADIX (Macromolecular Design via the Interchange of Xanthates).197, 198 Le principe de cette polymérisation est présenté ci-dessous (Schéma 176).
Schéma 176 : Principe de la polymérisation radicalaire par addition/fragmentation
Comme lors d’une réaction d’addition radicalaire par transfert de xanthate, la réaction est amorcée grâce à un initiateur de radicaux thermosensible qui réagit sur une molécule de xanthate pour libérer le radical R•. Celui-ci s’additionne ensuite sur le monomère pour générer l’espèce P
1• en équilibre avec l’adduit
xanthate. La réaction d’un radical Pn• avec une entité de monomère permet de faire croître la chaîne du
polymère et de propager la réaction. Différents équilibres avec le xanthate permettent de garder une faible concentration en radicaux dans le milieu, limitant ainsi les réactions de terminaison.
Plusieurs paramètres peuvent être modulés pour contrôler au mieux la polymérisation comme la nature de l’initiateur radicalaire, sa concentration ou encore le choix de l’agent de transfert de chaîne. La polymérisation RAFT a fait l’objet de nombreux travaux et revues ces vingt dernières années.199, 200 Le sujet ne sera cependant pas approfondi dans ce travail de thèse.