Champ d’application

a) Variation des substrats énamides

Une fois les conditions optimisées en main, nous avons cherché à évaluer le champ d’application de la méthode sur une gamme d’énamides (Schéma 197).

Schéma 197

Entrées Substrats Produits Rendements

1 59% 2 51% 3 60% 4 / Mélange complexe 5 39% 6 48% r.d. = 55:45 7 56% r.d. = 60:40

Tableau 25 : Exemplification sur des endo-énamides

Nous avons commencé notre étude à partir de différents endo-énamides préparés au laboratoire. Tout d’abord, nous pouvons constater que la réaction sur les endo-énamides cycliques à 6 chaînons donne les produits alkylés avec de bons rendements lorsque l’atome d’azote est substitué par un groupement benzyle, un PMB ou un ester (Tableau 25, entrées 1 à 3). La réaction n’est cependant pas compatible avec la présence d’un alcyne (entrée 4), ceci s’explique probablement par la mise en œuvre de réactions secondaires des radicaux sur l’alcyne qui mène à un mélange complexe. De manière intéressante, lorsque l’atome d’azote

est substitué par une chaîne allyle, la réaction n’est pas sélective et a lieu à la fois sur la double liaison C=C de l’énamide et celle de l’allyle mais de manière différente. La réaction de transfert de xanthate sur la double liaison C=C allylique, donne le produit xanthate 118 (entrée 5).

La réaction sur les énamides 23 et 24 possédant un atome d’oxygène en position γ conduit à la formation des produits difonctionnalisés avec addition du carboxylate issu de l’acide laurique en position α de l’azote (entrées 6 et 7). Cette réactivité s’explique par la plus faible acidité du proton en α de l’atome d’oxygène, ce qui favorise l’addition du carboxylate généré par décomposition du DLP par rapport à la reformation de l’énamide (Schéma 198).

Schéma 198

Dans les deux cas, nous avons été capables de séparer les deux diastéréoisomères formés sur colonne de silice. Les composés obtenus étant des huiles, il n’est pas possible d’effectuer des analyses RX. Nous avons donc réalisé des expériences NOESY en RMN 2D afin d’identifier les isomères cis et trans. Dans un premier temps nous avons cherché à observer la corrélation entre les protons Ha et Hb présente uniquement sur le composé cis. Cependant, à cause de la superposition des signaux avec d’autres protons sur la molécule, de légères tâches de corrélation sont observées pour les deux isomères. Nous avons donc identifié l’isomère

trans grâce à la corrélation entre les protons Ha et Hc/Hc’ (Schéma 199).

Schéma 199

Une fois ces résultats en main, nous avons envisagé de tirer profit de la réactivité de l’énamide portant une chaîne allyle pour réaliser en une étape l’alkylation radicalaire oxydante en position 3 de l’énamide et l’addition avec transfert de xanthate sur la chaîne allyle. L’objectif était d’isoler ce composé avant de l’engager dans une réaction de cyclisation sur le phényle en position C2 de l’énamide. Malheureusement un mélange complexe a été obtenu après la première étape de la réaction (Schéma 200).

Schéma 200

Nous avons ensuite continué notre étude en appliquant la méthodologie sur divers ènecarbamates et ènesulfonamides (Tableau 26).

Entrées Substrats Produits Rendements

1 58% 2 61% 3 57% 4 41% 5 25% 6 / Produit de départ

Tableau 26 : Exemplification sur les ènecarbamates et les ènesulfonamides cycliques

Nous avons constaté que la réaction permet d’obtenir les produits attendus avec de bons rendements pour les différents ènecarbamates à 6 ou 7 chaînons (entrées 1 à 3). Il est important de noter que la réaction est compatible avec la présence d’un alcool sur le substrat avec néanmoins une légère baisse de rendement observée (entrée 4). La présence d’un substituant ester sur le carbone C2en α de l’azote conduit à une baisse significative de rendement, probablement pour des raisons stériques et électroniques (entrée 5).

De façon surprenante, l’ènesulfonamide 34 n’a montré aucune réactivité (entrée 6). La présence du groupement sulfonyle très électroattracteur désactive la nucléophilie de la double liaison C=C, défavorisant

la réaction radicalaire. Des conditions plus dures pourraient être envisagées en réalisant la réaction dans le chlorobenzène au reflux (132 °C). Nous avons ensuite continué notre étude sur substrats N-vinyliques (Tableau 27).

Entrées Substrats Produits Rendements

1 62%

2 61%

3 / Dégradation

4 / Dégradation

Tableau 27 : Exemplification sur des substrats N-vinyliques

La réaction sur les N-vinyl lactames permet d’obtenir les composés 115 et 126 avec de bons rendements et une stéréosélectivité totale faveur des composés de géométrie E. La réaction sur le N- vinylimidazole 51 n’a conduit qu’à de la dégradation, tandis que lors de la réaction sur le N-vinylisatin 40, le milieu réactionnel a pris en masse pour former un produit orange insoluble dans tous les solvants testés (AcOEt, DCM, EtOH, DMSO, H2O, toluène).

Sachant qu’il y a deux positions fonctionnalisables sur le motif vinylique, nous avons envisagé la possibilité d’une deuxième réaction. Bien que le produit difonctionnalisé ait été détecté dans le milieu réactionnel par HRMS, il est produit en trop faible quantité pour être isolé. Cependant, en faisant réagir le produit 115 en présence du xanthate 106, nous avons isolé le produit 127 avec un rendement modéré. Les analyses RMN du composé ont montré que le composé 127 est formé sous la forme d’un mélange 1:1 d’isomères Z et E (Schéma 201).

Schéma 201

Ayant constaté que notre méthodologie était compatible avec de nombreux énamides, nous avons ensuite essayé de l’appliquer sur d’autres composés constitués du motif énamide (Tableau 28).

Entrées Substrats Produits Rendements

1 35% 2 61% +27% Substrat 3 39%[a] 4 64% 5 Mélange complexe

[a] : conditions standards puis ajout de DLP (1.2 eq.), xanthate (1 eq.) et chauffage au reflux pendant 16 h supplémentaires

Tableau 28 : Exemplification sur différents composés possédant le motif énamide

La réaction sur le diénamide 52 a permis d’obtenir le composé 128 désiré avec un rendement modeste de 35% (entrée 1). Pour notre plus grand plaisir, la pyridone 129 a été obtenue avec un bon rendement bien que la réaction n’ait pas été complète (entrée 2). Il est probable qu’en augmentant le nombre d’équivalents de réactifs et éventuellement le temps de réaction il soit possible d’obtenir un rendement plus élevé. La pyridone 130 a été obtenue avec un rendement plus modeste malgré l’ajout d’une plus grande quantité de xanthate et de DLP et d’un temps de réaction allongé (entrée 3). Cette réactivité moindre peut être due à la gêne stérique ou aux propriétés électroniques du groupement méthoxy présent en position 4 de la pyridone. L’énamide exocyclique 53 a permis d’obtenir le composé désiré 131 avec un bon rendement (entrée 4). Malheureusement, la réaction sur la tert-butyl 4H-benzo[b][1,4]oxazine-4-

carboxylate a donné un mélange complexe que nous n’avons pas été en mesure de purifier. Les analyses RMN effectuées indiquent que ce mélange contient vraisemblablement les produits de difonctionnalisation par transfert du xanthate et addition du carboxylate issu du DLP sous la forme de mélange cis/trans.

b) Variation du xanthate

Nous avons ensuite voulu étendre la méthode en testant les différents xanthates préalablement synthétisés (Schéma 202).

Schéma 202

Entrées Xanthates Produits Rendements

1 62% 2 45% 3 69% 4 134 : 39% 135 : 19% 5 / Mélange complexe 6 / Mélange complexe

7 64%

8 60%

9 / Dégradation

Tableau 29 : Variations des xanthates

L’utilisation du xanthate 106 possédant un ester méthylique a permis d’isoler le composé 132 avec un rendement plus faible (entrée 2). L’utilisation d’un xanthate secondaire dont le radical est plus stabilisé permet d’isoler le produit attendu avec un rendement légèrement supérieur (entrée 3). Cependant, en présence du xanthate tertiaire 108, deux composés ont été obtenus : le produit attendu 134 et le produit résultant du transfert de xanthate 135 (entrée 4). La formation de ce produit s’explique par la plus grande stabilité du radical tertiaire (V-3.3., Schéma 194). L’utilisation des xanthates secondaires 109 et 110 n’a pas permis d’isoler les produits attendus, seuls des mélanges complexes ont été obtenus (entrées 5 et 6). Le xanthate lactone 111 et le xanthate 112 possédant un groupement cyano ont permis d’isoler les composés

136 et 137 avec de bons rendements (entrées 7 et 8). Pour une raison inconnue, nous n’avons observé que

de la dégradation en réalisant la réaction avec le xanthate fluoré 113 (entrée 9).