Polymorphismes génétiques du facteur XIII et troubles thrombotiques :

3.1. Physiopathologie des troubles thrombotiques

Les conditions cliniques associées au développement de la thrombose sont une cause majeure de morbidité et de mortalité dans les pays développés. Parmi ceux-ci figurent les troubles athérothrombotiques (infarctus du myocarde, maladie cérébrovasculaire ischémique et maladie vasculaire périphérique) et les troubles thrombotiques veineux (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire). Le développement de troubles vasculaires athérothrombotiques se produit sur plusieurs décennies et implique l'interaction de facteurs de risque athérogènes classiques (diabète, dyslipidémie, hypertension, etc.) avec des anomalies du système hémostatique. La maladie artérielle se développe dans un système à haute pression et à haut débit, et le dépôt lipidique et l'hyperplasie des muscles lisses se produisent dans les artères des sujets à risque, ce qui conduit finalement à la formation d'athérome coronaire. Plus tard dans la vie, les plaques deviennent instables et se rompent, exposant le noyau lipidique hautement prothrombotique, qui active la cascade de coagulation extrinsèque (facteur VII, facteur tissulaire), initiant ainsi une série d'événements protéolytiques aboutissant à une occlusion thrombotique des artères coronaires. En fin de compte, l'infarctus du myocarde (IM) résulte du développement d'un caillot de fibrine riche en plaquettes, résistant à la fibrinolyse et réticulé. En revanche, la thrombose veineuse se produit dans le contexte d'un système à faible pression et à faible débit, dans lequel les lésions de la paroi vasculaire et la formation d'athérome ne sont pas des facteurs étiologiques. Classiquement, la thrombose veineuse survient chez des individus génétiquement prédisposés à la thrombose (protéine C, protéine S, déficit en antithrombine III); dans la population générale, il se produit généralement secondaire au risque environnemental (chirurgie, grossesse, malignité) dans laquelle les influences génétiques jouent un rôle (facteur V Leiden, variants de la prothrombine). Une occlusion thrombotique dans le système veineux est faible en plaquettes comparativement à une maladie artérielle et se compose principalement de fibrine réticulée.

3.2. Facteur XIII Val34Leu et maladie coronarienne

Plusieurs études ont examiné la relation entre le facteur XIII Val34Leu et le risque d'infarctus du myocarde. La première a été réalisée dans une cohorte de sujets consécutifs subissant une angiographie coronarienne et a signalé une sous-représentation hautement significative de l'allèle Leu34 chez des sujets ayant des antécédents d'infarctus du myocarde comparativement aux sujets angiographiques n'ayant pas d'antécédents d'IM et comparés aux témoins. Ces résultats suggèrent que la possession de l'allèle Leu était protectrice contre l'IM, une impression renforcée par l'observation que, chez les porteurs de l'allèle Leu, la cardioprotection était perdue en présence de degrés croissants de résistance à l'insuline estimée par la méthode d'évaluation du modèle d'homéostasie et en présence de niveaux élevés de l'inhibiteur activateur du plasminogène inhibiteur fibrinolytique – 1 (PAI-1). Ces résultats indiquaient une interaction majeure entre le gène (facteur XIII Leu34) et l'environnement (résistance à l'insuline) qui modulait le risque vasculaire. Une étude finlandaise a confirmé l'association protectrice du facteur XIII Leu34 dans une étude combinée postmortem et coronarienne, mais n'a pas réussi à démontrer une interaction avec le génotype du promoteur PAI-1 4G / 5G. Il est intéressant de noter que la prévalence de l'allèle Leu a été signalée comme étant la plus faible dans la région de Kainuu Est, où le risque d'IM est le plus élevé en Finlande. Ces résultats sont similaires à ceux décrits pour les Asiatiques vivant en Grande-Bretagne, qui présentent tous deux un risque vasculaire élevé et une faible prévalence de l'allèle Leu34. Deux autres études ont rapporté un effet protecteur de Leu34 contre l'IM, avec des odds ratios similaires d'environ 0,6 .Une troisième étude, portant sur le risque d'IM aigu chez les jeunes femmes, a montré un risque relatif de 0,8 pour l'allèle Leu34 dans ce groupe de patients.

Quatre publications n'ont signalé aucune association entre la possession de Leu34 et le risque d'infarctus du myocarde. Il s’agit des patients recrutés dans le sud de la France, aux États-Unis, et dans le sud de l’Espagne, et chez les indiens d’Asie recrutés au Royaume-Uni. Le déséquilibre de liaison entre Val34Leu et d’autres polymorphismes du gène de la sous-unité A du facteur X pourrait être une explication des écarts observés dans les études. Cependant, une étude de Kohler et al n'a montré aucune association entre 3 autres polymorphismes codants (Pro564Leu, Val650Ile et Glu651Gln;.

3.3. Facteur XIII Val34Leu et troubles thrombotiques veineux

Six études ont étudié la relation entre le facteur XIII Val34Leu et la thrombose veineuse .Trois ont montré des associations protectrices significatives similaires à celles décrites pour MI, , tandis que 3 ont montré aucune association. Deux études ont porté sur la question de savoir si des interactions se produisent entre le facteur XIII Val34Leu et le facteur V Leiden. Aucune des études n'était positive, bien que l'étude de Franco et coll. ait fait état d' une interaction faible avec l'âge. Une étude de Carter et al ont rapporté une interaction entre un polymorphisme commun dans le gène du fibrinogène Aα (Thr312Ala) et le facteur XIII Val34Leu qui annule l'effet protecteur procuré par Val34Leu. En outre, des études sur les accidents vasculaires cérébraux emboliques indiquent que l'allèle Ala312 est associé à un mauvais pronostic chez les sujets à haut risque atteints de fibrillation auriculaire, ce qui indique qu'il peut influencer les troubles emboliques. La plausibilité de ces observations réside dans le fait que la position 312 dans la chaîne du fibrinogène Aα est très proche des sites de réticulation du facteur XIII et d'incorporation de l'α2-antiplasmine. Les conséquences biochimiques de ces interactions font l'objet d'une enquête en cours.

3.4. Facteur XIII Val34Leu, maladie cérébrovasculaire et autres associations

En comparaison avec l'IM et la thromboembolie veineuse, la relation entre le facteur XIII Val34Leu et la maladie cérébrovasculaire a été étudiée dans une moindre mesure. L'article original de Catto et al. sur ce sujet a mis en évidence une prévalence plus élevée de l'allèle Leu chez les sujets présentant une hémorragie intracrânienne primaire (ICH) et aucune association avec un accident vasculaire cérébral ischémique. Alors que les résultats de l'ICH soutiennent le concept d'un gène pouvant à la fois protéger contre la thrombose et impliqué dans la pathogenèse des hémorragies, l'étude n'a concerné que 62 patients atteints de PCI. Les conclusions relatives au patrimoine culturel immatériel ne sont pas pris en charge par une étude beaucoup plus vaste d'Espagne,et ce groupe ont aucune association entre la possession de Leu34 et accident vasculaire cérébral ischémique. Cependant, une vaste étude cas-témoins d'infarctus cérébral bien appariée a révélé un effet protecteur majeur de Leu34, avec des interactions avec le tabagisme qui ont modifié le risque d'AVC. Ces résultats ont été étayés par une étude plus petite menée en Italie. Une étude plus récente menée aux

États-Unis n'a pas révélé d'effet protecteur de Leu34 chez un nombre limité de jeunes femmes atteintes d'un infarctus cérébral. Au lieu de cela, les auteurs ont constaté que l'allèle Phe204 du facteur XIII, qui était auparavant associé à un risque accru de fausse couche, était associé à un léger risque accru d'accident vasculaire cérébral ischémique. Dans un rapport antérieur des mêmes auteurs, cependant, les allèles Phe204 et Leu564 étaient associés à un risque accru d'AVC hémorragique. Ces résultats apparemment contradictoires indiquent que la relation entre les polymorphismes du facteur XIII et la maladie cérébrovasculaire peut être plus complexe, et des études supplémentaires justifiant d'autres facteurs génétiques et environnementaux impliqués dans la pathogenèse de la maladie sont nécessaires. En ce qui concerne les autres troubles thrombotiques, un récent rapport de l' Autriche a trouvé un effet protecteur du facteur homozygote XIII Leu34 sur la thrombose de l' artère rétinienne, avec un odds ratio similaire à celui rapporté précédemment pour le génotype homozygote par rapport à la thrombose veineuse profonde .

3.5. Conclusion

La structure du caillot de fibrine et les effets de la réticulation par le facteur XIII sur la structure de la fibrine sont extrêmement complexes. La structure du caillot de fibrine dans des échantillons de plasma provenant de différents individus montre des variations considérables, suggérant que de nombreux facteurs, à la fois génétiques et environnementaux, jouent un rôle dans la détermination de la stabilité et de la résistance du caillot à la fibrinolyse. Factor XIII Val34Leu est un déterminant génétique de la structure / fonction de la fibrine, et le fibrinogène Aα Thr312Ala et Bβ Arg448Lys sont des candidats potentiels, mais les effets de déterminants supplémentaires peuvent être majeurs. Les concentrations de fibrinogène, d'ions métalliques et de nombreux autres facteurs peuvent affecter la structure du caillot de fibrine et interagir avec les polymorphismes génétiques. L'incorporation de protéines constitutives telles que la fibronectine dans le caillot peut jouer un rôle supplémentaire dans la détermination de la structure moléculaire.

L'activation du facteur XIII par la thrombine et les rôles que la formation de fibrine et la sous-unité B du facteur XIII jouent dans cette réaction sont des processus intrigants. À ce

thrombine et les peptides dérivés du facteur XIII, les détails moléculaires et structuraux de l'activation du facteur XIII sont peu connus. On sait que l'activation du facteur XIII est principalement régulée par la polymérisation de la fibrine et le processus de formation du caillot, mais les mécanismes moléculaires exacts n'ont pas encore été résolus.

Deux études chez l'animal ont indiqué la pertinence thérapeutique potentielle de la modulation du facteur XIII. Chez les furets, la liaison entre la fibrine, la fibrine et l'α2-antiplasmine-fibrine induite par le facteur XIII a provoqué des embolies pulmonaires résistantes à la fibrinolyse induite par l'activateur du plasminogène des tissus endogènes et exogènes. Dans un modèle de thrombose coronaire chez le chien, l'inhibition de la réticulation par le facteur XIII favorisait la thrombolyse induite par l'activateur du plasminogène tissulaire des caillots.

Les études épidémiologiques en laboratoire et cliniques présentées dans cette revue indiquent que la modulation génétique et environnementale des processus impliqués dans la structure / fonction de la fibrine est importante dans la formation des caillots. Des études récentes sur le facteur XIII Val34Leu suggèrent l'existence de cibles thérapeutiques dans les processus finaux de la cascade de la coagulation qui peuvent avoir une valeur clinique dans la gestion des troubles thrombotiques et, potentiellement, dans l'amélioration de la fibrinolyse thérapeutique et physiologique. Le défi consiste à acquérir une compréhension plus complète des processus biochimiques et à soutenir le développement de programmes de recherche pouvant mener à des avancées thérapeutiques dans ce domaine. [12]