La polymérisation radio-induite 21

Les polymères sont des macromolécules formées à partir d’une succession d’un grand nombre de molécules de taille beaucoup plus petite appelées monomères. Ces petites molécules constituent des « motifs structuraux » qui se combinent par des liaisons chimiques covalentes établies entre les électrons libres. L’association des monomères constitue la réaction de polymérisation.

En dosimétrie par gels de polymères, les radiations qui traversent le milieu induisent la radiolyse de l’eau. Les radicaux libres créés représentent les espèces amorçantes de la réaction de polymérisation (Figure I. 4). Celles-ci possèdent des centres actifs qui vont interagir avec la liaison C=C du monomère et enclencher l’étape de propagation du site actif par addition successive d’autres monomères. La taille des polymères croît jusqu'à ce que le centre actif soit détruit par réaction de recombinaison ou dismutation de deux chaînes radicalaires. C’est la phase de terminaison.

Figure I. 4 : Addition radicalaire sur une molécule organique.

L’ensemble de ces étapes constituant la formation des polymères sous l’influence des rayonnements en milieu aqueux est détaillé dans la suite de ce paragraphe.

I.2.2.1.1 L’eau, productrice de radicaux libres

Les premières hypothèses sur les phénomènes physico-chimiques produits par radiolyse de l’eau datent de 1914 avec les travaux de Debierne [69]. Aujourd’hui, les effets et les espèces formées sont plus ou moins bien maîtrisés grâce aux expériences d’irradiation pulsée de l’eau [70].

Lors de la radiolyse de l’eau, la molécule de H2O peut se trouver dans deux états : ionisé (H2O•+) ou excité (H2O*). - Ionisation : H2O → e- + H2O•+ (eq. I. 10) H2O•+ → OH+ + H• (eq. I. 11) H2O•+ → H+ + OH• (eq. I. 12) - Excitation : H2O → H2O* (eq. I. 13) H2O* → H• + OH• (eq. I. 14) H2O* → 2H• + •O• (eq. I. 15) H2O* → H2 + •O• (eq. I. 16)

Au cours de l’ionisation, un électron du cortège électronique est arraché de la molécule par rupture de sa liaison chimique. La molécule d’eau se transforme en une espèce chimique comportant sur sa couche externe un électron non apparié que l’on appelle radical libre, symbolisée ici par (•). Cette action n’est possible que si l’énergie incidente est supérieure à 10,9 eV [71]. Si l’énergie est inférieure à ce seuil, la molécule peut être excitée à condition que l’énergie absorbée dépasse 7,3 eV (seuil d’excitation électronique de l’eau liquide selon Meesungnoen et al. [72]). Ces interactions avec les molécules de l’eau ont lieu dans un intervalle de temps très court (10-18 – 10-15 s) et représentent l’étape physique de la réaction de polymérisation.

L’évolution des molécules d’eau excitées et ionisées, H2O* et H2O•+ vers leurs formes radicalaires s’effectue pendant une durée de 10-15 à 10-12 s et correspond à l’étape physico- chimique. Dans ce laps de temps, le cation H2O•+ obtenu par ionisation (eq. I. 10) peut rencontrer une molécule H2O et se transformer en ion H3O+ accompagné d’un radical hydroxyle OH•.

H2O•+ + H2O → H3O+ + OH• (eq. I. 17)

Irradiation Irradiation

Tant que son énergie le permet, l’électron e- éjecté par ionisation (eq. I. 10) interagit dans le milieu comme pourrait le faire un électron primaire émis par la source d’irradiation. En dessous de 7,3 eV, il continue à perdre son énergie progressivement par des excitations vibrationnelles et rotationnelles, jusqu’à atteindre une valeur équivalente à l’énergie de thermalisation (0,025 eV à 20°C). A cette énergie, l’électron thermalisé (e-th) se stabilise en s’entourant d’une molécule d’eau et devient un électron aqueux (e-aq) L’électron hydraté e-aq est une espèce réactive. Il peut à son tour, par l’intermédiaire d’un cation H2O•+ ou H3O+, produire de nouveau des radicaux libres H• et OH• susceptibles d’initier la polymérisation.

Devenir des espèces transitoires

Très légères, les espèces transitoires (e-aq, H• et OH•) provoquent diverses réactions de recombinaison de radicaux ou de combinaison radical-molécule. Toutes ces réactions, dites réactions à effet indirect, surviennent sur une période de 10-12 à 10-6 s et constituent l’étape chimique. Elles peuvent conduire à la reconstitution d’une molécule d’eau (eq. I. 18) ou à l’apparition de nouvelles molécules : le dihydrogène H2 (eq. I. 19), l’eau oxygénée H2O2 (eq. I. 20), l’hydroxyle ionisé OH- (eq. I. 21-23). Elles peuvent également réagir avec des molécules d’eau H2O et H2O2 pour former du dihydrogène H2 (eq. I. 22-23), le radical HO2• (eq. I. 25) ou à nouveau des espèces radicalaires H• et OH• (eq. I- 24, I- 26-27).

Recombinaison d’espèces transitoires

H• + OH• → H2O (eq. I. 18) H• + H• → H2 (eq. I. 19) HO• + OH• → H2O2 (eq. I. 20) e-aq + OH• → OH- (eq. I. 21) e-aq + e-aq + 2 H2O → H2 + 2 OH- (eq. I. 22) e-aq + H• + H2O → H2 + OH- (eq. I. 23) Combinaison entre radical et molécule

OH• + H2 → H•+ H2O (eq. I. 24)

OH• + H2O2 → HO2• + H2O (eq. I. 25) H• + H2O2 → OH• + H2O (eq. I. 26) e-aq + H2O2 → OH• + OH- (eq. I. 27) Durant la radiolyse de l’eau, toutes les réactions chimiques décrites précédemment (eq. I. 18- 27) peuvent avoir lieu. La formation des polymères est très rapide, de l’ordre de 10-9 s. Leur vitesse de polymérisation est liée à la variation de la concentration en monomères. La

prédominance de certaines de ces réactions et la nature des polymères formés dépendent essentiellement des conditions de l’irradiation, parmi lesquelles on compte le type et l’énergie des rayonnements mis en jeu, le débit de dose, la température…

Effets du type et de l’énergie des radiations sur les rendements radicalaires et moléculaires

Le rendement radiolytique G(X) est défini comme la quantité d'espèces formées ou détruites suite à l’absorption d'une énergie de 100 eV. C’est une grandeur qui dépend des conditions de mesure (pH de solution, température, débit de dose, TEL…) et qui est généralement obtenue par mesures.

De plus, les rendements des différentes espèces radicalaires et moléculaires issues de la radiolyse de l’eau sont reliés entre eux. Ils découlent de l’équilibre du bilan de conservation du nombre d'atomes et de charges, en considérant la réaction dans sa globalité (eq. I. 28) [73].

H2O → e-aq, OH•, H•, H2, H2O2, H3O+ (eq. I. 28) En pratique, seuls les rendements de certaines espèces sont mesurables. Ils permettent de déduire ceux qui n’ont pas pu l’être, grâce aux relations établies à partir des bilans de conservation. A titre d’exemple, le Tableau I. 1 indique les rendements radicalaires et moléculaires obtenus en irradiant de l’eau avec un faisceau de 60Co.

Espèce radicalaire e-aq OH• H• H2 H2O2 H3O+ Rendement G(X) 2,70 2,70 0,60 0,40 0,70 2,70

Tableau I. 1 : Rendements radicalaires et moléculaires de l’eau.

Conditions expérimentales : eau neutre irradiée par les rayons γ d’une source radioactive de 60Co, température ambiante [73].

Les valeurs présentées dans le Tableau I. 1 sont très différentes des rendements d’espèces calculés par Terrissol and Beaudre [74] [75] pour les électrons, à l’aide de simulations Monte- Carlo effectuées afin de prédire les effets de ces particules d’énergie comprise entre 100 eV et 10 keV sur l’ADN. Les rendements de OH• et H• relevés étaient supérieurs à ceux obtenus pour des irradiations de photons, avec une valeur d’environ 5 pour 100 eV absorbés. Ces différences mettent en évidence l’influence de la quantité d’énergie transférée au milieu, directement liée au type de particules mis en jeu et au transfert d’énergie linéique (TEL). En effet, une source de rayonnements telle que le Cobalt 60 cède une énergie moyenne d’environ 0,2 keV/μm quand un électron de 10 keV dépose 2 keV/μm. Ces écarts de dépôts d’énergie sont le reflet d’un nombre supérieur de processus d’interaction (ionisations, excitations) avec les molécules d’eau dans le cas des électrons qui devrait conduire à un rendement en radicaux

libres plus élevé que pour les photons. Seulement, sur le plan microscopique, la répartition des radicaux créés suite au passage des électrons, notamment aux faibles énergies, est plus dense et la formation des amas de paires d’ions (cluster [76], Figure I. 5) est plus rapide [77].

Figure I. 5 : Clusters de radicaux libres le long de la trajectoire d’un électron.

Ces fortes concentrations d’espèces localisées ont pour conséquence de limiter l’augmentation du rendement des radicaux OH• et H• par des réactions de recombinaison entre espèces créées (eq. I. 18-27). L’apparition de ces phénomènes concurrents couplée à des facteurs d’influence comme l’oxygène de l’air ambiant conduit à une relation complexe entre le TEL et le rendement des espèces chimiques résultant de la radiolyse de l’eau.

Figure I. 6 : Influence du TEL sur le rendement des espèces crées par réactions radio-induites dans des solutions aqueuses.

Cette relation, régissant le taux de polymérisation qui constitue la réponse en dose absorbée des gels de polymères, est illustrée dans l’ouvrage de Chapiro [77] qui reprend les travaux de Gray [78] (Figure I. 6). Elle laisse entrevoir des différences entre les distributions spatiales des dépôts d’énergie générés par les électrons et les photons.

I.2.2.1.2 Formation des polymères

La formation des polymères par irradiation comporte trois grandes étapes : l’amorçage, la propagation et la terminaison. Dans cette partie, nous décrivons les réactions susceptibles d’intervenir à chacune de ces étapes :

⇒ Amorçage - Initiation :

Amorceur → 2 R• R_i (eq. I. 29)

- Recombinaison des radicaux primaires :

R• + R• → R2 Rrec =koo [R

•

]² (eq. I. 30) - Addition sur le monomère :

R• + M → RM• Radd =kpo [R • ][M] (eq. I. 31) ⇒ Propagation RM• + M → RMM• (eq. I. 32) RMn• + M → RMn+1• Rp =kp [RMn • ][M] (eq. I. 33) ⇒ Terminaison

- Par rencontre de chaînes (recombinaison ou dismutation) RMn• + RMm• → Pn+m (ou Pn + Pm) Rt = [RMkt n

•

] ² (eq. I. 34) - Par un radical primaire

RMn• + R• → Pn Rtr =kto [RMn

•

] [R•] (eq. I. 35) avec comme notations :

- R•, une espèce radicalaire primaire

- RMM•, RM•, RMn•, RMn+1•, des espèces radicalaires en croissance, - Pn+m, Pn et Pm, des polymères formés,

- R_i , R_rec , R_add , R , _p R , _t R , les vitesses des réactions mises en jeu (en mol.l_tr -

1 .s-1),

- k , _oo k , _po k , _p k , _t k , les constantes de vitesses (en s_to -1)

- [M], [R•], [RMn•], les concentrations des réactifs M, R• et RMn• (en mol.l-1).

La vitesse de polymérisation correspond à la variation de la concentration de monomères [M]. Ces espèces peuvent être consommées au cours de deux étapes, l’amorçage et la propagation. Cependant, compte tenu de la forte teneur en eau des gels, très peu d’actions directes sur les

monomères ont lieu. Il est donc d’usage de négliger la consommation des monomères lors de l’amorçage. Ainsi, la vitesse globale de la réaction de polymérisation R_P est définie par l’expression générale suivante :

[ ][ ]

RM M

k

RP P

•

= (eq. I. 36)

où k_P est la constante de vitesse de la réaction et

[ ]

RM• la concentration des chaînes radicalaires en croissance. Dans cette équation (eq. I. 36), k_P représente la résultante de toutes les constantes de vitesses des réactions élémentaires correspondant à l’intégration de monomères dans la chaîne radicalaire. C’est une constante dont l’expression est complexe. L’hypothèse de Flory [79] permet de simplifier l’expression de k_P en considérant que toutes les constantes de vitesse ont une valeur identique. Par ailleurs, la valeur de

[ ]

RM• est difficilement accessible. Pour l’évaluer, il est d’usage de considérer que la concentration des chaînes actives croît quasi instantanément et se stabilise autour d’une valeur constante. Cette stabilisation laisse supposer qu’il existe un équilibre entre le nombre de radicaux libres formés RM et le nombre de radicaux libres • R consommés, ce qui revient à considérer que •

les vitesses d’amorçage R_i et de terminaison R_t sont égales. Il s’agit de l’approximation de l’état quasi-stationnaire [80].

En considérant que toutes les réactions (eq. I. 29-35) décrites dans le schéma général ont lieu, on aboutit à l’expression suivante :

[ ]

• _{= =}

_{[ ][ ]}

• ₋

_{[ ]}

• ₋

_{[ ][ ]}

• • RM R k RM k M R k dt RM d to t po 2 0 (eq. I. 37)

qui permet de déduire que la valeur de

[ ]

RM• équivaut à :

[ ]

[ ]

_{[ ]}[ ]

⎥ ⎥ ⎦ ⎤ ⎢ ⎢ ⎣ ⎡ − ⎪⎭ ⎪ ⎬ ⎫ ⎪⎩ ⎪ ⎨ ⎧ + = • _• • 1 4 1 2 2 / 1 2 R k M k k k R k RM to t po t to (eq. I. 38)

D’après la relation (eq. I. 38),

[ ]

RM• dépend de la concentration de radicaux libres

[ ]

R•

présents dans le milieu, qui elle-même est régie par la réaction d’initiation (eq. I. 29). Or, dans une polymérisation radio-induite, l’étape d’initiation est provoquée par l’absorption d’énergie déposée par les particules dans le milieu, impliquant une influence directe de la fréquence de ces dépôts, caractérisée par le débit de dose de la source d’irradiation.

Si A est la seule espèce amorçante présente dans le milieu, la vitesse d’initiation R de la i

réaction de polymérisation est donnée par l’expression :

[ ]

A I

Ri =φA . (eq. I. 39)

l’espèce A , et I , le débit de dose (en Gy.s-1).

Le débit de dose I conditionne donc, la variation de la vitesse de polymérisation R_P

lorsque cette réaction est provoquée par les interactions entre les rayonnements et l’eau.

I.2.2.1.3 Influence du débit de dose sur la cinétique de la réaction

Le débit de dose d’une source se caractérise par la quantité de rayonnements ionisants absorbée dans un élément de matière par unité de temps. Lorsque celui-ci est faible, les radicaux libres primaires R• diffusent instantanément vers les monomères et le risque de recombinaison entre radicaux ou de terminaison avec une chaîne active est limité. On considère que l’ensemble des espèces radicalaires R• est consommé et converti en chaînes radicalaires

[ ]

RM• . Dans le schéma cinétique général, les réactions (eq. I.30) et (eq. I. 35) peuvent donc être négligées, ce qui réduit la vitesse de terminaison à l’expression (eq. I. 34). L’approximation de l’état quasi-stationnaire permet d’établir la relation suivante :

[ ]

• 2

=

=R k RM

R_{i t t} (eq. I. 40)

La relation (eq. I. 40) permet d’exprimer la concentration

[ ]

RM• en fonction de la vitesse de d’amorçageR_i et de déduire, à l’aide de la relation (eq. I. 36), la valeur de la vitesse R_P .

RM [ •] 2 / 1 ⎟⎟ ⎠ ⎞ ⎜⎜ ⎝ ⎛ = t i k R (eq. I. 41) 2 / 1 ] [ _⎟⎟ ⎠ ⎞ ⎜⎜ ⎝ ⎛ = t i P P k R M k R (eq. I. 42)

Par conséquent à faible débit de dose, la vitesse de polymérisation est proportionnelle à la racine carrée du débit de dose I , par l’intermédiaire de la vitesse R_i.

A mesure que le débit de dose augmente, la concentration en radicaux croît et les réactions (eq. I. 30) et (eq. I. 35) se produisent simultanément à l’addition des radicaux sur les monomères (eq. I. 31). La prédominance de certaines espèces chimiques en fonction du débit de dose permet de définir des cas limites qui simplifient les expressions de

[ ]

RM• et de

[ ]

•

R . Or, il se trouve que le débit de dose est l’une des principales caractéristiques permettant de différencier une irradiation en radiothérapie externe d’une irradiation en RIV. En effet, lors des traitements par faisceaux externes, les rayonnements sont généralement délivrés par des accélérateurs de particules. Ce sont eux qui régissent les paramètres de l’irradiation (durées très courtes ~ 1 min, débit de dose ~ 1 Gy/min). La radiothérapie interne vectorisée, quant à elle, est une approche qui se singularise par une irradiation à faible débit de dose dépendant de la nature du radionucléide et impliquant des durées de traitement sur

plusieurs jours. De plus, la quantité de rayonnements délivrée par une source radioactive varie au cours du temps, en suivant une loi de décroissance mono exponentielle alors que l’utilisation d’un faisceau externe conduit à des doses délivrées quasi instantanément.

Dès 1962, Chapiro [77] décrivait l’évolution de la vitesse de polymérisation et du degré de polymérisation P_n, c’est-à-dire le nombre moyen de monomères introduits dans la chaîne terminée, en fonction de la vitesse d’initiation R_i . D’après cet auteur, ces deux grandeurs varient de façon inverse : le degré de polymérisation est d’autant plus grand que le nombre de chaînes initiées par les radicaux libres est faible (Figure I. 7).

Figure I. 7 : Variation de la vitesse de polymérisation RP et du degré de polymérisation Pn en fonction

de la vitesse d’initiationRi.

Ces résultats découlent d’observations expérimentales établies à la suite d’une irradiation brève. Ce sont donc des situations plus conformes aux applications de radiothérapie externe. Dans le cadre de la RIV, l’étape d’initiation est permanente puisqu’une fois introduite dans le gel, la source émet continuellement des rayonnements. Ainsi, même si les débits de dose en RIV restent très faibles, cette production incessante de radicaux libres coexistant avec la formation des chaînes de polymères devrait conduire à de nouveaux équilibres chimiques entre les espèces radicalaires. Un modèle théorique rendant compte de la cinétique de réaction d’une polymérisation induite par ce type de source est actuellement en cours d’étude au Centre de Biochimie Structurale de Montpellier, faisant l’objet d’une collaboration avec l’Institut Claudius Regaud.

Outre ces considérations, Chapiro [77] rapporte l’existence de deux phénomènes en phase de post-irradiation : le gel effect, se caractérisant par une croissance brutale du rendement de

polymérisation et l’after effect, correspondant à la poursuite des processus malgré l’arrêt de

la variation du rendement de polymérisation. Ce dernier décrit d’abord une phase d’inhibition durant laquelle la formation des premiers polymères est retardée. Puis, la réaction s’accélère à mesure que le nombre de chaînes radicalaires augmente, pour enfin atteindre un plateau signifiant la consommation totale des monomères. Ces trois phases ne sont pas observées en radiothérapie externe puisque les travaux publiés révèlent une polymérisation proportionnelle à la dose délivrée au gel [54] [55]. Seulement, le caractère continu et les différences de débits de l’irradiation en RIV pourraient être des facteurs qui favorisent l’observation de ces différentes phases.

I.2.2.1.4 Inhibition de réaction

La présence ou l’ajout de certains éléments empêche le déclenchement de la polymérisation. On les appelle des inhibiteurs. Ces substances réagissent sur les radicaux amorceurs R• ou les chaînes actives RM•, et les transforment en espèces dont la réactivité est trop faible pour qu’elles puissent participer à la propagation. Elles provoquent, ainsi, le blocage complet de la réaction en chaîne jusqu’à leur consommation totale. L’inhibiteur le plus répandu est l’oxygène. Il est à l’origine, de la production de radicaux hydroperoxyde OOH• ou de radicaux superoxyde O2•- par les réactions :

H• + O2 → OOH• (eq. I. 43)

e- + O2 → O2•- (eq. I. 44)

Les molécules OOH• sont de puissants oxydants avides d'électrons qui peuvent s’associer et donner de l'eau oxygénée selon deux procédés :

2 OOH• → HOOH + O2 (eq. I. 45)

OOH• + H• → HOOH (eq. I. 46)

Les réactions provoquées par l’oxygène (eq. I. 43-44) imposent que les gels de polymères soient fabriqués et stockés dans des conditions atmosphériques hypoxiques sous peine d’inhiber le processus de polymérisation [81] [82] [83]. Pour faciliter l’utilisation de ces dosimètres, certaines entreprises commercialisent des gels comme les gels de BANG-2 ® & BANG-3 ® (MGS Research Inc. Guilford, USA) sous forme de kits. La mise à disposition de ces kits a favorisé l’accès à la dosimétrie par gels en milieu hospitalier. Mais la forme imposée de ces kits restreint le nombre d’applications cliniques. Ainsi pour la RIV, le seul modèle d’irradiation envisageable avec ces fantômes préfabriqués, est celui d’une source déposée sur la surface du gel (Figure I. 3). Pour réaliser d’autres configurations source/cible (§ I.1.2.5), les sources doivent pouvoir être mélangées ou incorporées au gel. Dès les

premières applications de dosimétrie par gels en RIV, ces contraintes ont imposé le choix d’un gel de polymères moins sensible à l’oxygène pour limiter le risque d’une polymérisation anticipée. Les premiers gels dits « normoxiques » furent introduits en 2001 par Fong et al.

[84]. Leur apparition a permis d’amorcer l’utilisation des gels radiosensibles en RIV.

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