Elaboration du fantôme 149

Pour réaliser le fantôme 90Yvol/MAGIC, nous avons fixé au fond d’un bocal (Ø : 9,0 cm, hauteur : 16,5 cm ; volume : 1050 cm3) en verre (pyrex, épaisseur : 0,5 cm), une sphère creuse en plastique (Øinterne : 2,76 cm, Øexterne : 2,82 cm) renfermant de l’eau stérile. Cette dernière a été remplacée par 197,5 MBq de citrate d’yttrium 90 introduits à l’aide d’une seringue munie

d’une longue aiguille. Ensuite, le gel encore tiède a été coulé le long des parois du bocal recouvrant la source sur une hauteur de dix centimètres.

V.2.2.2 Calcul dosimétrique

Le fantôme 90Yvol/MAGIC a été modélisé dans le code PENELOPE en respectant la géométrie, le matériau et le milieu contenu dans le volume source, conformément au fantôme expérimental (§ V.2.2.1). La distribution de dose absorbée théorique autour de cette source a été calculée en estimant que l’énergie était absorbée dans plusieurs couches sphériques concentriques d’épaisseur 0,7 mm en partant de la surface de la source radioactive. L’épaisseur de ces sphères a été adaptée à la dimension des voxels dans le sens du gradient de dose absorbée (Figure V. 10). Pour ces calculs, 5.106 particules ont été simulées. Les incertitudes statistiques des calculs fournis par PENELOPE demeuraient inférieures à 2% jusqu’à des distances de 6 mm de la source.

V.2.2.3 Résultats

Analyse visuelle et quantitative de l’environnement du volume source

Une semaine après la fabrication du fantôme 90Yvol/MAGIC, on voyait apparaître autour du volume source une fine zone opaque, signe d’une forte zone de polymérisation très localisée (Figure V. 17).

Figure V. 17 : Photographies de fantômes90Yvol/MAGIC irradié et non irradié.

L’observation de l’imagerie IRM du volume source à des instants différents (à 18 h, 187 h et 331 h) a révélé un halo de polymérisation se formant progressivement autour du volume source (Figure V. 18). En dehors de petites zones d’air visibles au sein de ce volume, le taux de relaxation R2 du milieu radioactif semblait constant après 331 heures, avec une valeur

Volume non irradié Volume irradié

Une semaine

Zone de polymérisation visible

moyenne de 0,31 ± 0,3 s-1.

IRM SCANNER RX

< 1 journée (18h) ≈ 1 semaine (187 h) ≈ 2 semaines (331 h) ≈ 2 semaines (350 h)

Figure V. 18 : Images IRM pondérées en T2 et imagerie scanner RX du volume source du fantôme

90

Yvol/MAGIC.

Sur le plan dosimétrique, les doses absorbées calculées dans ce volume source avec le code PENELOPE aux différentes durées d’irradiation étudiées (18h, 187 h et 331h) étaient respectivement égales à 150,2 Gy, 736,1 Gy et 824,4 Gy. Ces doses auto-absorbées au sein de la sphère représentent une fraction d’énergie absorbée équivalent à 93% de l’énergie émise par les rayonnements β- de la source 90Y, ce qui signifie que les distributions de dose absorbées mesurées dans le gel à proximité de ce volume résultent d’irradiations à très faible débit de dose.

Comparaison des distributions de dose absorbée calculée et mesurée

L’évolution de la distribution spatiale de polymérisation mesurée dans le gel a été étudiée en fonction de la durée d’irradiation. D’après la Figure V. 19, le signal recueilli en IRM après 18 heures d’irradiation est quasiment nul ce qui révèle une absence de polymérisation durant cette période. Par contre, au delà d’une semaine d’irradiation (187 h et plus), les variations de signal sont beaucoup plus importantes. Nous observons une décroissance rapide du taux de polymérisation sur les cinq premiers millimètres, en partant de la surface du volume source.

-4 -2 0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10

Volume source Gel

R2 (s -1 ) distance (mm) 331 h 187 h 18 h 0 1 2 3 4 0 20 40 60 80 100 R_{IRM_331h} = 101,39 exp (-0.71 x) R² = 0,996 R_{IRM_187h} = 102,52 exp (-0.70 x) R² = 0,993 D_calcul = 100,34 exp (-0.79 x) R² = 0,999 distance (mm)

Dose absorbée relative D (%)

RIRM : Réponse mesurée en IRM

Figure V. 19 : Distributions de dose absorbée du fantôme 90Ysurf/MAGIC calculée et mesurée à 18h, 187 h et 331 h.

Compte tenu de l’importance de l’incertitude

2

R

σ sur la mesure de la réponse R₂ du gel (Figure V. 20), liée au bruit et à la diminution du signal recueilli aux fortes doses absorbées, on constate qu’il y a peu d’écarts entre les distributions spatiales de polymérisation mesurées dans le gel à 187 et 331 heures, alors que l’augmentation de dose absorbée calculée à l’aide PENELOPE s’élève à 12%. A ces deux instants, la variation de R₂ en fonction de la dose absorbée cumulée à une profondeur donnée peut être décrite par une fonction linéaire dont la pente vaut 0,097 ± 0,001 s-1.Gy-1, ce qui révèle une proportionnalité entre la réponse du gel et la dose qu’il a reçue.

0 20 40 60 80 100 2 4 6 8 10 12 R_{2_187h} = 0,098 D + 1,763 R² = 0,996 R_{2_331h} = 0,097 D + 0,094 R² = 0,998 R2 (s -1 )

Dose absorbée (Gy)

à 18 h à 187 h à 331 h

Figure V. 20 : Variation de la réponse R2 du gel en fonction de la dose absorbée D dans le fantôme

90

Yvol/MAGIC.

L’imagerie scintigraphique du fantôme 90Yvol/MAGIC réalisée à une durée d’irradiation de 192 h prouve qu’il n’y a pas eu de débordement du liquide radioactif en dehors de la sphère centrale. Cette observation permet de valider la fiabilité des distributions de polymérisation mesurées en IRM, et de confirmer la faisabilité de tels fantômes pour la dosimétrie par gels en

RIV. De plus, on constate que la majeure partie des rayonnements de freinage émis du volume source se concentre dans un périmètre de moins de 50 mm (Figure V. 21). Si l’on trace un profil longitudinal passant par le centre de la sphère radioactive, on obtient une distribution gaussienne du nombre de coups détectés par seconde, dont la valeur maximale (identifiée par la couleur rouge, Figure V. 21 (a)) est située au centre du volume source. Selon le principe de segmentation utilisé en médecine nucléaire pour le contourage des organes cibles, les dimensions de la sphère sur l’image scintigraphique peuvent être estimées en appliquant une valeur seuil de nombre de coups de 260. Plus précisément, cela signifie que l’ensemble des pixels de l’image correspondant à un nombre de coups détectés supérieur à cette valeur seuil définit le volume réel contenant la source radioactive dont l’activité radioactive moyenne a été évaluée à 5,75.1013 Bq.s-1 après 192 heures.

Figure V. 21 : Répartition spatiale du rayonnement de freinage émis par le fantôme 90Yvol/MAGIC. (a) : Scintigraphie planaire.

(b) : Distribution du nombre de coups par seconde obtenue par le tracé d’un profil longitudinal (long de 20 cm) du fantôme.

Nous noterons qu’au scanner RX, aucune variation significative de signal n’a été observée en dépit de la polymérisation visible et mesurée dans le gel autour du volume source (Figures V. 17, V. 19 et V. 21).

V.2.2.4 Discussion

En élaborant le fantôme expérimental 90Yvol/MAGIC, qui n’est pas soumis à l’influence de l’oxygène dans l’air ambiant et à la diffusion de la source radioactive, nous montrons que pour ce type de modèles de gels irradiés par une source non scellées, les phénomènes de gel effect et d’effet de bord n’ont pas lieu. Par ailleurs, il semble que l’imagerie scintigraphique de

ce fantôme pourrait permettre d’étalonner le rayonnement de freinage que restitue la caméra à scintillation. Cette alternative avait déjà été envisagée sur le plan théorique par Courbon [56].

Selon lui, l’intérêt des gels dosimétriques pour ce domaine réside dans l’établissement de la relation liant l’activité radioactive au nombre de coups par seconde recueilli dans une région d’intérêt du gel. Ce principe de quantification de l’imagerie scintigraphique nécessiterait de connaître seulement la variation R₂/dose absorbée des gels irradiés par 90Y, déduite de la courbe d’étalonnage, et de disposer d’une méthode de calcul fiable pour déterminer la dose absorbée en fonction de l’activité de la source à un instant donné. Le recours au code PENELOPE et l’utilisation d’une série de fantômes de type 90Yvol/MAGIC irradiés à des activités croissantes pourraient permettre de mettre en application ce schéma de quantification.

La mise en œuvre de ce fantôme présente, toutefois, certaines contraintes d’utilisation. En effet, pour des raisons pratiques, la solution radioactive a été injectée dans la sphère préalablement au remplissage du récipient de verre avec le gel, celui-ci devant être suffisamment fluide pour permettre un écoulement facile. Seulement, ce procédé implique que l’irradiation débute avant même que le gel n’ait atteint son équilibre chimique. C’est la raison pour laquelle, nous n’observons pas de polymérisation en IRM après une durée d’irradiation de 18 heures alors que les doses absorbées s’étendent de 1 à 10 Gy dans les trois premiers millimètres de gel. D’après Vergote et al. [202], cette instabilité des gels de polymères est due à la poursuite des processus chimiques de gélification après la fabrication. De Deene et al. [81] estiment un délai de 10 h à 5 jours pour assurer aux gels MAGIC des propriétés dosimétriques optimales. Cependant, compte tenu des conditions d’irradiation propres au fantôme 90Yvol/MAGIC, il nous était impossible de respecter ces délais. Une étude plus détaillée sur l’évolution de la distribution de dose absorbée mesurée au cours du temps devrait permettre d’évaluer avec précision la durée d’irradiation minimale nécessaire pour l’obtention de résultats exploitables. Néanmoins, nous pouvons considérer qu’à des durées d’irradiation dépassant 7 jours, comme c’est le cas dans ce travail, les distributions de dose absorbée mesurées dans le gel ne sont plus sujettes aux effets de cette instabilité chimique.

La proportionnalité observée entre le taux de relaxation R₂ et la dose cumulée démontre que le fantôme 90Yvol/MAGIC peut être utilisé comme modèle expérimental pour étalonner la réponse du gel en RIV (Figure V. 22). Cette méthode d’étalonnage équivaudrait à la technique du rendement en profondeur publiée pour la radiothérapie externe (§ I.2.4).

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

Méthode du rendement en profondeur

R 2

(s

-1 )

Doses absorbées (Gy) Méthode multi échantillons

Figure V. 22 : Comparaison des courbes d’étalonnage obtenues par les méthodes multi échantillons et du rendement en profondeur.

Par rapport aux caractéristiques dosimétriques établies avec la méthode « multi échantillons » appliquée avec les gels 90Y-MAGIC (§ V.1.3.2), cette autre méthode d’étalonnage permet d’obtenir une meilleure sensibilité (Δ /R2 ΔD) et une gamme d’utilisation plus large (jusqu’à

90 Gy au lieu de 15 Gy) car les débits de dose mis en jeu sont beaucoup plus faibles.

L’incertitude associée à la réponse R2 en IRM à fortes doses absorbées demeure néanmoins importante, quelle que soit la méthode d’étalonnage appliquée. Cette limitation en précision n’est pas un problème spécifique à la dosimétrie par gels des sources non scellées. Selon Baldock et al. [55], il s’agirait de la principale cause d’incertitude sur la dose absorbée déduite des courbes d’étalonnage R2/dose absorbée. Des séquences d’imagerie, mieux adaptées aux particularités de la dosimétrie par gels (TE variable, augmentation de nombre d’échos…), sont en cours d’étude et devraient permettre d’améliorer ce procédé de révélation des doses absorbées [203] [204]. Par ailleurs, le recours à d’autres systèmes d’imagerie tels que le scanner RX, pourrait être une solution pour s’affranchir des limitations de résolution spatiale de l’IRM, à condition que l’augmentation du taux de polymérisation mesuré à des distances proches de la source soit suffisante pour induire une variation de nombre Hounsfield. Cette condition pourrait être remplie avec un volume source de dimensions plus faibles, ce qui permettrait d’augmenter la fraction d’énergie émise par la source qui est absorbée dans le gel.

V.3 Conclusion

Le recours à la simulation directe par méthode de Monte-Carlo pour la dosimétrie par gels en RIV s’avère nécessaire tant pour se rapprocher du niveau de précision sur les doses absorbées recommandée par les organismes internationaux tels que AAPM, que pour obtenir une incertitude sur la réponse du gel en IRM comparable à celle relevée lors de l’application de cette forme de dosimétrie en radiothérapie externe.

Par ailleurs, deux méthodes sont désormais validées pour étalonner la réponse des gels en IRM : il s’agit de la méthode dite multi échantillons et de la méthode du rendement en profondeur. Cette dernière, initiée par l’étude d’un fantôme de gel irradié par une source volumique, présente l’avantage de pouvoir s’affranchir des effets de certains phénomènes physico-chimiques (gel effect, effet de bord) favorisés à forts débits de dose, ce qui permet d’étendre la gamme d’utilisation des gels à des doses absorbées de 90 Gy. Toutefois, la mise en œuvre d’un tel fantôme en routine peut sembler moins aisée que celle d’un fantôme de source surfacique. Ce dernier pourrait probablement permettre d’étalonner la réponse du gel. Seulement, certains facteurs comme le conditionnement des gels, le délai avant l’irradiation ou encore l’âge du gel, essentiellement liés à nature chimique de cette méthode de dosimétrie, devront faire l’objet d’attentions particulières.

CONCLUSION

Au terme de ces travaux de thèse, le développement de la dosimétrie par gels MAGIC pour les applications de RIV apparaît comme prometteur. En effet, il y a quatre ans, l’extension de cette méthode expérimentale aux sources non scellées s’était vue confrontée aux limitations du logiciel du calcul de doses absorbées, MIRDOSE, concernant la prise en compte de la composition chimique du gel et de la géométrie réelle du dispositif expérimental. Les travaux présentés ici montrent que l’utilisation de ce logiciel, imposant une modélisation approchée des fantômes de gel, peut entraîner une surestimation du calcul des doses absorbées de 8% pour des étalons destinés à l’étalonnage de la réponse de ces dosimètres par la méthode multi échantillons. Un des principaux facteurs mis en cause est l’assimilation du gel MAGIC à l’eau qui, dans le cas de sources radioactives en RIV telles que l’yttrium 90, n’est pas un milieu dit « équivalent ».

En effet, nous montrons que ce gel radiosensible est mieux approprié pour substituer certains tissus biologiques tels que le tissu mou, le muscle ou la thyroïde, lors de mesures de dose absorbée. Ces résultats sont d’autant plus intéressants que ces tissus constituent les principales cibles des traitements en RIV. Pour des milieux estimés « non équivalents » tels que l’eau ou le tissu adipeux, des facteurs correctifs calculés à l’aide de la simulation Monte Carlo, fonction du radionucléide et de la masse du milieu devront être appliqués.

Ainsi, le code Monte-Carlo PENELOPE, exploité à l’origine en tant que système de calcul indépendant de MIRDOSE, s’est avéré utile pour deux aspects :

- l’amélioration de la précision de la dosimétrie par gels par le respect des caractéristiques du fantôme expérimental (forme, nature du contenant et composition du milieu d’irradiation),

- l’évaluation des aptitudes du gel MAGIC à substituer un autre milieu dès lors que sa composition est connue.

Ces résultats ont pu être obtenus car ce code récent, qui intègre des données de base et modèles physiques précis, s’est révélé approprié aux caractéristiques des sources d’irradiation et à la méthodologie de la dosimétrie interne recommandée par le comité MIRD en RIV. Des comparaisons avec les données publiées ont permis de valider les distributions de dose absorbée calculées par ce code autour de sources ponctuelles d’électrons monoénergétiques et

des spectres β- dans des géométries de dimensions proches du micromètre. De plus, PENELOPE, grâce à sa conception souple, a pu être adapté aux sources radioactives de forme sphérique et cette nouvelle version a été utilisée pour modéliser des distributions spatiales de radioactivité pour des sources de 131I, 32P et de 90Y.

Les possibilités offertes par ce code MC, en termes de géométries de sources et de cibles, nous ont permis d’envisager la validation des distributions du taux de polymérisation mesuré en IRM suite aux irradiations de sources étendues. Deux nouveaux modèles de gel ont été élaborés : le premier, représentant une irradiation par source surfacique placée au contact du gel et le second, matérialisant l’irradiation du gel par une source volumique comme c’est le cas lors d’injections dans des cavités articulaires pour traiter les synoviorthèses. A travers l’étude dosimétrique de ces fantômes, nous avons expérimenté les deux derniers modèles source/cible simulant les configurations d’irradiation rencontrées en RIV. Par ailleurs, une nouvelle méthode d’étalonnage (dite méthode du rendement en profondeur), évitant l’apparition de phénomènes physico-chimiques favorisés à forts débits de dose, a pu être mise au point grâce à l’analyse de la réponse du gel en IRM.

Malgré les avancées que montrent ces travaux, certains aspects méritent encore d’être approfondis. En particulier, la comparaison des deux méthodes d’étalonnage a mis en évidence une influence certaine du débit de dose de la source d’irradiation sur la réponse en dose absorbée du gel MAGIC. Cette influence devrait pouvoir être étudiée par une modélisation de la polymérisation radio-induite rendant compte de la diffusion des monomères et de leur devenir dans le gel une fois l’irradiation commencée. Ce schéma, actuellement en cours d’étude au Centre de Biochimie Structurale de Montpellier, permettra d’estimer le taux de polymérisation attendu dans le gel dans le cas d’une irradiation prolongée et continue, pour une source d’activité connue. Nos résultats expérimentaux, concernant les fantômes de gels 90Y-MAGIC et 90Yvol/MAGIC, serviront de référence pour valider le modèle cinétique développé par ce centre de recherche. Enfin, les premières études d’imagerie scintigraphique démontrent que ces gels permettent de réaliser, en plus d’une étude dosimétrique, l’étalonnage des caméras à scintillation pour le rayonnement de freinage ce qui ouvre la voie vers la perspective d’analyse quantitative de ce type d’imagerie. L’étape ultérieure consistera à la fusion des cartographies T₂ en IRM et des tomoscintigraphies pour des études quantitatives par voxel.

ANNEXE 1 :

Caractéristiques et schéma de désintégration de

131

I, 32P et 90Y

Principales transitions bêta et gamma de l’iode 131 (131I), du phosphore 32 (32P) et de l’yttrium 90 (90Y) [22].

Schéma de désintégration de l’iode 131 (131I), du phosphore 32 (32P) et de l’yttrium 90 (90Y) [22].

ANNEXE 2 :

Structure électronique des atomes constituants

le gel MAGIC

Atome Numéro atomique (Z ) a Masse molaire (A ) (g.mola -1 ) a a A Z / (g-1.mol) Nom de l’orbitale Energie de liaison (eV) Hydrogène 1 _1,00790 9,922E-01 K 13,61 Carbone 6 12,01100 4,995E-01 K L1 L2 L3 291,01 17,56 8,99 8,98 Azote 7 13,99947 5,000E-01 K L1 L2 L3 404,85 23,10 11,50 11,48 Oxygène 8 15,99939 4,998E-01 K L1 L2 L3 537,28 29,23 14,19 14,15 Soufre 16 32,06002 4,991E-01 K L1 L2 L3 M1 M2 M3 2455,90 225,97 172,73 171,40 20,95 10,34 10,25 Cuivre 29 63,54604 4,564E-01 K L1 L2 L3 M1 M2 M3 M4 M5 N1 8943,20 1086,10 958,53 937,49 121,26 80,50 77,86 10,09 9,80 7,11 Données atomiques des différents éléments constituants le gel MAGIC :

L’Hydrogène (H), le Carbone (C), l’Azote (N), l’Oxygène (O), le Soufre (S) et le Cuivre (Cu) [182].

Les énergies de liaison indiquées sont valables pour des atomes indépendants. Elles ne tiennent pas compte des liaisons chimiques entre molécules.

LISTE DES PUBLICATIONS

K. MEYNARD, M.-C. BORDAGE, E. CASSOL, P. RAVEL, F. COURBON

Utilisation des gels de polymères MAGIC pour la dosimétrie d’une source non scellée d’yttrium 90

Médecine Nucléaire 31, 77-84 (2007).

K. MEYNARD, F. COURBON, M. C. BORDAGE

Modelling and dose calculation in polymer gel for internal targeted radiotherapy 3-6 October 2007, Congrès de Berder, Nantes, France.

K. MEYNARD, F. COURBON, M.-C. BORDAGE

Validation of the PENELOPE code for internal dosimetry

26-29 March 2007, International Workshop on Monte-Carlo Codes, Teddington, Londres.

K. MEYNARD, F. COURBON, M.-C. BORDAGE

Utilisation des gels de polymères MAGIC pour la dosimétrie de sources non scellées 2 Décembre 2005, Concours Innovation ADERMIP, Toulouse, France.

F. COURBON, K. MEYNARD, E. CASSOL

MAGIC Polymer gel for internal targeted radiotherapy: Preliminary dosimetry study with unsealed source of Yttrium 90

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Dans le document Polymérisation radio-induite : calcul de dose et modélisation dans le cas d'irradiations prolongées de sources non-scellées (Page 169-200)