Do placebo based validation standards mimic real batch products behaviour? Case  studies

Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 55 (2011) 583–590 

 Communications nationales et internationales 

Nom de congrès  Type   Date  Lieu  Organisé par 

Analytical Sciences Congress 

– 2006  orale  01 au 03/11/2006 Marrakech,Maroc  Biocap Association,  Morocco  Analytical Sciences Congress 

– 2009  poster  29/10/2008  Casablanca, Maroc  Biocap Association,  Morocco  HPLC 2009  poster  28/06/2009 au 

02/07/2009  Dresden, Germany  German Chemical  Society, GDCh  DRUG ANALYSIS 2010  Poster  Sept 2010  Anvers, Belgique  Drug analysis 

Résumé: 

Les résultats issus des méthodes analytiques ont un rôle essentiel dans de nombreux  domaines suite aux décisions qui sont prises sur leur base, telles que la détermination de la  qualité et la quantité des principes actifs, des spécialités pharmaceutiques, des nutriments  ou  autres  échantillons  tels  que  ceux  d’origine  biologique  impliqués  dans  les  études  pharmacocinétiques  ou  de  biodisponibilité  et  bioéquivalence.  La  fiabilité  des  résultats  analytiques est primordiale dans ce contexte et ils doivent surtout être en accord avec les  besoins des utilisateurs finaux, et ce pour s’assurer de la fiabilité des résultats qui seront  fournis lors des analyses de routine. 

Pour  assurer  cette  fiabilité,  la  validation  des  méthodes  analytiques  est  donc  d'une  importance  primordiale.  La  validation  des  méthodes  analytiques  est  une  des  étapes  essentielles  dans  le  processus  intégral  de  démonstration  de  la  fiabilité  des  résultats  analytiques   qui seront générés par ces méthodes dans leurs utilisations quotidiennes. En  outre, l'interprétation et l'évaluation des résultats d'analyse au cours de cette étape‐clé  doivent être fondées sur des bases statistiques. Sinon, l'importance et l'utilité des résultats  d'analyse obtenus pour la prise de décision restent non clairs. 

On est confronté à plusieurs approches de validation analytique dans la littérature et dans  les différents textes réglementaires.  

L'objectif principal de cette thèse est de comparer ces différentes approches en théorie  comme en pratique, afin de statuer sur la fiabilité des décisions prises, par chaque approche,  au moyen des résultats obtenus durant  la validation des méthodes analytiques. 

Pour atteindre cet objectif, nous avons tout d’abord reprécisé l’objectif de toute méthode  analytique  quantitative  et  de  sa  validation  .Nous  avons  ensuite  réalisé  une  étude  comparative des différents textes réglementaires en dégageant les erreurs et confusions  incluses dans ces documents et en particulier leurs implications pratiques lors de l’évaluation  de la validité d’une méthode.  

Compte tenu de ces constatations, une nouvelle approche pour évaluer la validité des  méthodes  analytiques  quantitatives  a  été  proposée  et  détaillée  d’un  point  de  vue  statistique. Elle se base sur l’utilisation d’une méthodologie statistique utilisant un intervalle  de tolérance de type « β‐expectation » qui a été transposée en outil de décision final appelé  profil  d’exactitude. Ce  profil permet  de garantir  qu’une  proportion  définie  des  futurs  résultats qui seront fournis par la méthode lors de son utilisation en routine sera bien inclue  dans des limites d’acceptation fixées a priori en fonction des besoins des utilisateurs.  

A cet effet,    une étude comparative pratique entre cette approche  et les différentes  approches  classiques  existantes  dans  le  domaine  analytique  a  été  réalisée.  Puis  une  illustration  de  l'universalité  potentielle  de  cette  méthodologie  a  été  faite  à  travers  l'application  de  différentes  méthodes  d’analyse  rencontrées  dans  le  domaine  pharmaceutique ainsi qu’une étude de capabilité des méthodes d’analyse, validées par cette  approche, en les considérant comme des procédés à part entière et en proposant de  nouveaux indices de capabilité  adaptés à ce genre  de procédés. Enfin,  une étude de  certaines pratiques rencontrées dans les laboratoires d’analyse a été faite ;celle qui consiste  à l’utilisation des placebos en tant que standards de validation à la place des échantillons  réels issus de la fabrication en routine. 

Abstract  

The analytical methods’ results play a crucial role in many areas on the decisions made on  their basis, such as determining the quality and quantity of active ingredients of drug  products, the quality of food or in assessing pharmacokinetic studies or bioavailability and  bioequivalence. The reliability of analytical results is paramount in this context, as it should  certainly meet the needs of end users, in order to ensure the reliability of the conclusions  taken with them. 

To attain this reliability, the validation of analytical methods is therefore of chief importance. 

Validation of analytical methods is one of the essential steps in the entire process of  demonstrating reliability of analytical results that will be generated by these methods in  their routine use. In addition, the interpretation and evaluation of test results during this  step should be based on a statistical basis. Otherwise, the importance and usefulness of the  analytical results for decision making is irrelevant. 

We are acquainted to several analytical validation approaches in both the literature and in  various regulations’ text. The main objective of this thesis is to compare these various  approaches in theory and in practice, in order to determine the reliability of the decisions  taken by each of them. 

To achieve this goal, we first redefined the aim of any quantitative analytical method and of  their  validation.  We  then  conducted  a  comparative  study  of  various  regulations  by  identifying  errors  and  confusions  included  in  these documents  and  in particular  their  practical implications when assessing the validity of a method. 

Given these findings, a new approach for assessing the validity of quantitative analytical  methods have been studied and enlarged a statistical point of view. It is based on a  statistical methodology using a "β‐expectation" tolerance interval that is incorporated into  final  decision‐making  tool called accuracy  profile.  This profile  ensures that  a specified  proportion of the future results that will be provided by the method during its routine use is  well included in the acceptance limits fixed a priori according to the users needs. 

For  this  purpose,  a  practical  comparative  study  between  this  approach  and  different  conventional approaches existing was performed.   Then an illustration of the potential  universality and versatility of this methodology has been made through its application of  different analytical methods encountered in the pharmaceutical field. Also a new capability  index has  been  proposed that is suitable for  the assessment of an analytical method  capability in the context of its validation. Finally, a study of certain practices encountered in  laboratories was made, which involves the use of placebos as validation standards instead of  actual samples from the manufacturing routine.