Conclusions  2. Perspectives

1. Conclusions  2. Perspectives  

1. Conclusions 

Dans le but d'améliorer la fiabilité des décisions fondées sur les résultats d'analyse, ce travail  s’est  focalisé sur une étape primordiale du cycle de vie des méthodes analytiques pour les  industries pharmaceutiques, à savoir la validation analytique. Son rôle est majeur en raison  de sa position stratégique dans ce cycle. 

En effet, c’est la toute dernière phase où la fiabilité et donc l’exactitude des résultats qui  seront générés par ces méthodes peut être évaluée avant leur application en routine. Les  décisions  quotidiennes  prises  au  sujet  de  la  libération  d'un  lot  sur  le  marché,  la  bioéquivalence de deux formulations pharmaceutiques ou la déclaration qu'un patient est  ou n’est pas en bonne santé dépend directement de la confiance qu'on a sur les résultats  générés. La fiabilité est évaluée par l’exactitude des résultats en accord avec les besoins  spécifiques du client ou de l'utilisateur final. 

La validation est généralement réalisée en évaluant les critères habituels de validation et en  les comparant à des niveaux acceptables: c'est ce qu'on appelle les approches classiques de  validation des méthodes analytiques. 

Par opposition,  une  autre approche étudiée  dans ce  travail est  différente  des  autres  approches classiques car avec elle, il n'est plus question d’évaluer les performances de la  méthode telles que la justesse ou la fidélité, mais plutôt la fiabilité des résultats obtenus  avec ces méthodes d'analyse. Les paramètres de performance de la méthode sont toujours  utilisés, mais l'attention n'est plus centrée sur eux. Cette approche est connue sous le nom  de profil d’exactitude ou d’erreur totale. 

Même si les critères de validation sont bien connus dans les documents réglementaires tels  que ceux issus de ICH (2005), de la FDA (2001), d’EURACHEM, …. une étude détaillée et  comparative a été réalisée concernant leurs définitions, leurs interprétations, les plans  expérimentaux  et  les  critères  d’acceptation  de  chaque  critère  et  ce  en  raison  des  nombreuses incohérences disponibles dans ces documents réglementaires. En effet, ces  critères doivent être évalués tout en gardant à l'esprit que l'objectif de la phase de validation 

devrait être lié au véritable objectif de chaque méthode d'analyse quantitative: obtenir des  résultats exacts. Parmi les premiers points principaux soulignés se trouve la divergence  existante dans ces textes quant aux critères de linéarité, qui exprime la relation entre la vraie  concentration en analyte  dans  les échantillons et  les résultats obtenus  en  utilisant  la  méthode analytique, et la fonction de réponse, étant la relation entre la concentration  d'analytes dans l'échantillon et le signal de réponse du détecteur utilisé. De même, le  deuxième point principal est de mettre en évidence les différences entre la justesse et la  fidélité de la méthode et l’exactitude des résultats. Seul ce dernier critère révèle la fiabilité  des résultats. 

Par ailleurs, une analyse critique des différentes approches classiques versus l’approche du  profil d’exactitude a été réalisée en les appliquant à des exemples pratiques de dosage de  principe actif dans le médicament. 

Dans la nouvelle méthodologie de validation présentée tout au long de cette thèse, la  question de la qualité des résultats futurs est soulignée, puisque l'objectif même d'une  procédure d'analyse est de fournir des résultats. L'accent est donc mis sur la "satisfaction  client": le profil d'exactitude consiste à fixer le pourcentage minimal prévu des résultats  futurs à inclure à l'intérieur des limites d'acceptation fixées a priori. En outre, il a été  démontré que cette approche peut s'appliquer à tout type de  procédures  analytiques  rencontrées  dans  l’industrie  pharmaceutique  via  différentes  études  de  cas  incluant  différentes matrices existantes pour le médicament. 

Considéré comme des processus de petite taille et afin de tenter de mesurer à nouveau la  performance des méthodes d’analyse déjà validées par l’approche de profil d’exactitude,  une  étude  de  capabilité  a  été  réalisée  en  adaptant  l’indice  de  capabilité  Cpk,  utilisé  couramment pour les processus de fabrication, au contexte des méthodes analytiques en  proposant un nouvel indice spécifique à ces procédés. 

Généralement, la validation implique des standards de validation ou des échantillons de  contrôle  de  qualité  (CQ)  qui  sont  préparés  dans  un  placebo  ou  dans  une  matrice 

reconstituée. Toutefois, l'un des principaux soucis de cette approche est qu'elle peut ne pas  prendre en considération une importante source de variabilité qui provient du processus de  fabrication du produit fini. La dernière partie de ce travail a donc essayé de répondre  partiellement, et pour la première fois, à la question de transférabilité des performances  quantitatives  des  standards  de  validation  à  des  échantillons  authentiques  réelles  du  médicament, puisque la plupart du temps seuls les échantillons préparés artificiellement  sont utilisés comme des standards de validation dopés. 

Une étape principale du cycle de vie des méthodes analytiques a été étudiée dans cette  thèse. L'amélioration de la qualité prédictive de la méthodologie étudiée   pour évaluer la  validation de la méthode nous aidera certainement à améliorer la fiabilité des résultats  obtenus par la méthode d'analyse et à accroître la confiance dans les décisions critiques  subséquentes qui sont faites avec leur aide. 

2. Perspectives 

Les résultats présentés dans cette thèse de doctorat sont une petite partie de ce qui pourrait  être fait dans le cadre de l'évaluation de la fiabilité des résultats obtenus par des méthodes  analytiques au long de leur cycle de vie. La validation de la méthode est un bon point de  départ. Néanmoins, il existe plusieurs autres questions qui n'ont pas été traitées et qui  pourraient faire l'objet de recherches futures. 

La continuité ciblée de cette recherche pourrait se focaliser en particulier sur l’étude de  l’universalité  de  cette  approche  en  l’appliquant  à  différentes  méthodes  et  matrices  rencontrées dans d’autres domaines d’activité tels que l’industrie  agroalimentaire et autres  industries de chimie. 

Dans le même contexte général, d'autres perspectives potentielles de recherches peuvent  être envisagées: 

• Etude  critique  des  différentes  pratiques,  parfois  erronées,  rencontrées  dans  les  laboratoires de contrôle. 

• Développer et  proposer  des protocoles standards  pour  la  validation des méthodes  analytiques des différentes tests dans l’industrie pharmaceutique : tests des impuretés,  de dissolution ….. 

• Proposer des limites d’acceptation de ces méthodes toujours en relation avec l’objectif  des méthodes et ce afin de combler les lacunes dans les guidelines concernant ces  limites 

• Orienter  nos  recherches  vers un  autre type de  méthodes  analytiques,  celles  semi‐

quantitatives et, en particulier, vers la validation de ces méthodes ou leur transfert. 

Tous ces travaux futurs, combinés avec la présente thèse, pourraient avoir une finalité  commune: ouvrir la voie vers le principe de la qualité totale exigée par l'industrie, et en  particulier  l'industrie  pharmaceutique,  tout  en  améliorant  la  confiance  entre  le  consommateur et les acteurs économiques vers les principales décisions prises à l'aide des  méthodes analytiques. 

Travaux scientifiques  

 Liste des publications : 

1. Critical  analysis  of  several  analytical  method  validation  strategies  in  the