E - SUR LE PLAN EVOLUTIF ET PRONOSTIQUE :
3. Quelle est la place de l’analyse génétique dans le diagnostic ?
Les DCP constituent des maladies très hétérogènes sur le plan génétique dont les bases moléculaires commencent juste à être élucidées. Il s’agit d’une maladie rare se transmettant classiquement selon un mode autosomique récessif et en accord avec ce mode de transmission, la fréquence des individus atteints est largement supérieure dans les populations où il existe un fort degré de consanguinité. Cependant, des modes de transmission liée au chromosome X ou dominante ont également été décrits [78].
À ce jour, plus d’une centaine de gènes ont été identifiés, le nombre de gènes varie de 99 à 1000 [137]. Plusieurs gènes importants pour la mobilité ciliaire, la fréquence et la coordination du battement ont également été liés à la DCP (tableau9) [128]. En fait, les manifestations cliniques du DCP pourraient être causées par des gènes d’assemblage dont les produits ne se retrouvent même pas dans les cils, ou bien par des mutations qui provoquent un fonctionnement anormal d’un cil normalement construit. Actuellement, la majorité des gènes connus sont localisés dans la dynéine, l’axonème, les chaînes intermédiaires 1 (DNAI1) et 2 (DNAI2), les chaînes lourdes 5 (DNAH5) et 11 (DNAH11), et le domaine de la thiorédoxine contenant la protéine 3 (TXNDC3). D’autres gènes loin de l’ axonème, mais important pour le pré assemblage cytoplasmique des dynéines axonémales (chromosome 14, cadre de lecture 104 [KTU]) et la paire de microtubules centrale ((radial spoke head 9 homologue [RSPH9] and 4 homologue A [RSPH4A]) [138]. D’autres gènes ont également été reconnus dans un petit nombre de cas [22,90]. Enfin, en 2011 des mutations des gènes CCDC39 et CCDC40 ont été identifiées chez des patients porteurs d’anomalies des bras de dynéine interne (BDI) [139].
Tableau 9 : [128] :Phénotype ultrastructural en fonction des gènes impliqués dans
les dyskinésies ciliaires primitives.
Gènes Le composant ciliaire Anomalies ultrastructurales
DNAH5 DNAH11 DNAI1 DNAI2 DNAL1 RSPH4A RSPH9 DNAAF3 (PF22) KTU (PF13, DNAAF2) DNAAF1(ODA7,LRRC50) CCDC103 CCDC39 CCDC40 TXND3 chaîne lourde chaîne lourde chaîne intermédiaire chaîne intermédiaire chaine légère
Radial spoke head proteins Radial spoke head proteins
protéines d’assemblage protéines d’assemblage protéines d’assemblage protéines d’assemblage
Protéines à domaine bispiralés Protéines à domaine bispiralés
Thioredoxin Absence de BDE Axonème normal Absence de BDE Absence de BDE Absence de BDE
Absence de paire de microtubule centrale Absence de paire de microtubule centrale
Absence de BDE Absence du BDE+BDI Absence du BDE+BDI Absence de BDE
Anomalies d’organisation axonémale Anomalies d’organisation axonémale
plusieurs patients atteints de DCP y compris les patients atteints du syndrome de Kartagener [4,140-141]. Bien que l’hétérogénéité allélique a été notée dans les premières études, il a été secondairement démontré que la mutation IVS1 + 2_3insT, qui représente environ la moitié des allèles mutés, résulte en fait d’un effet fondateur [140]. Jusqu’à présent, les mutations dans DNAI1 ont toujours été trouvées en association avec des défauts de BDE et compte pour environ 14 % de ces patients.
La locution effet fondateur est utilisée en génétique des populations pour décrire la diffusion d’une mutation génétique ou d’un trait génétique au sein d’une population à partir de l’apparition de celle-ci chez un de ses individus, et également, dans l’étude de l’évolution, comme un mode de spéciation.
Grâce à une analyse génétique effectuée dans une grande famille consanguine, des mutations ont été identifiées dans un second gène codant pour une chaîne lourde de dynéine, DNAH5 [5,110]. Le gène DNAH5 situé sur le chromosome 5, code pour une protéine orthologue (Chlamydomonas g-axonème) qui entre dans la constitution des chaînes lourdes du BDE. Ce gène DNAH5 s’étend sur 250 kb, comprend 80 exons. Jusqu’à présent, les mutations du DNAH5 ont été trouvées seulement chez les patients ayant une perte partielle ou totale du BDE associé ou non à une anomalie d’asymétrie [109-110].
Un troisième gène candidat (DNAH11) a d’abord été découvert dans un patient avec un phénotype complexe associant fibrose kystique, situs inversus et un isodisomy uni parental paternel du chromosome 7, un chromosome qui porte à la fois le gène CFTR et DNAH11[142]. DNAH11, qui code également une chaîne lourde des bras de dynéine, comprend 82 exons, couvrant plus de 353 kb de la région p21 du chromosome 7, le patient était homozygote pour la mutation
F508del du gène CFTR, et pour la mutation non-sens R2852X du gène DNAH11. Accessoirement, des mutations hétérozygotes du DNAH11 ont été identifiées dans une autre famille dans laquelle cinq personnes ont la DCP. L’analyse ultrastructurale des Cils respiratoires des personnes touchées a montré une ultrastructure axonémale normale, mais un modèle ciliaire battant de façon anormale avec une capacité de flexion réduite et un rythme hyperkinétique. Les mutations dans le gène DNAH11, par conséquent, ne se traduisent pas par défaut ultrastructural axonémale détectable par microscopie électronique, mais auraient des effets sur la fonction motrice du cil [143].
La DCP peut aussi être causée par des mutations dans le gène RPGR (rétinite pigmentaire guanosine tri phosphatase régulateur ), la plus courante dans la rétinite pigmentaire liée à l’X ou TXNDC3 qui code pour une protéine appartenant à la superfamille de la thiorédoxine. Le gène RPGR, situer sur la région p21.1 du chromosome X est essentielle pour la maintenance et la viabilité des photorécepteurs rétiniennes; il est également exprimé dans les cellules ciliées des voies respiratoires [144], dans des rares cas, des symptômes typiques de la DCP ont été signalés chez les patients atteints de rétinite pigmentaire
[77,145-146]. Plus récemment, une délétion intra génique (57 pb) de ce gène a
été identifié dans une famille où deux enfants présentent un phénotype complexe combinant la DCP et la rétinite pigmentaire. Il représente la première démonstration claire d’une transmission liée à l’X du phénotype DCP [33]. Tout
nombre d’autres gènes candidats pour DCP (comme DNAH9, HP28, DPCD, SPAG16, HPH-4) [149]ont été sélectionnés pour le dépistage des mutations chez les patients atteint de DCP, mais, à ce jour, aucune mutation n’a été signalée. En outre, les approches basées sur le clonage positionnel ont relevé plusieurs locus possibles de DCP (par exemple 1q23.1-q32.1, 7p14.2- 12.2, 15q13.1-15.1, 15q24-25, 16p12.1-12.2, 19q13.3-qter régions) [150-151].
Bien que les mutations DNAI1 et DNAH5 soient retrouvées chez environ 50 % des patients ayant une dyskinésie ciliaire primitive avec absence de BDE, pour tous les autres patients avec atteinte des BDE ou ayant d’autres anomalies ultrastructurales, des gènes restent à identifier. Ces recherches génétiques permettront : [33]
- d’identifier certains phénotypes à risque,
- mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans
l’assemblage et la fonction des cils,
- ainsi que les mécanismes de latéralisation .
Le tableau 10 met en évidence une corrélation entre les anomalies d’organes et les gènes impliquées [52].
Tableau 10 : corrélation phénotype – génotype. Gènes Anomalies extrarespiratoires Anomalies ultrastructurales Références DNAI1 DNAH5 DNAH11 RPGR TXNDC3 DNAI2 KTU CCDC39 CCDC40 +/-situs inversus +/-situs inversus +/-situs inversus Rétinite pigmentaire Situs ambiguous +/-situs inversus +/-situs inversus +/-situs inversus Absence de BDE Absence de BDE Axonème normal
Anomalies complexes des bras de dynéine Absence partielle de BDE
Absence de BDE
Absence des deux bras de dynéine Absence de BDE [152] [109] [143] [78] [153] [147] [154] [139] 4. Algorithme diagnostique :
Tous les signes pathologiques ne sont pas retrouvés chez tous les patients atteints de dyskinésie ciliaire primitive. La moitié ne présentera pas de situs inversus. Dans certains cas, c’est la pathologie sinusienne qui prédominera, pour d’autres, la pathologie pulmonaire, etc. Une dyskinésie ciliaire primitive peut être diagnostiquée à tout âge, car même si la maladie est présente dès la naissance, elle ne se manifeste pas forcément tout de suite.
L’intérêt de ce travail était de partir du syndrome de kartagener et de proposer une démarche diagnostique adaptée à nos propres moyennes pour
Les DCP sont considérées comme des maladies rares, mais leur fréquence, en particulier dans les formes frustres, semble largement sous-estimée.
Plusieurs études ont montré que l’inclusion systématique des investigations ciliaires dans le bilan étiologique des infections respiratoires chroniques de l’enfant ou de l’adulte (comme les dilatations des bronches diffuses inexpliquées, ou les sinusites œdématopurulentes) permettait de faire le diagnostic de DCP dans environ 6 % des cas.
L’interrogatoire devrait se concentrer sur les antécédents néonataux, en particulier la pneumonie néonatale ou la rhinite de début précoce, les antécédents familiaux, notion d'asthme atypique qui ne répond pas aux traitements conventionnels, la nature de la toux, la perte d'audition, un retard de la parole. Une otorrhée malodorante persistante même après pose d’aérateurs transtympanique(ATT).
La réalisation des explorations ciliaires au niveau nasal est un geste peu agressif qui permet un dépistage facile des pathologies respiratoires liées à un dysfonctionnement ciliaire.
Un diagnostic précoce des DCP est important pour mettre en place un traitement approprié des infections respiratoires et éviter des interventions inappropriées chez ces patients. Même si aucun traitement curatif radical ne peut être proposé aux patients atteints de DCP, des moyens thérapeutiques efficaces institués précocement (antibiothérapie ciblée, drainage du mucus par kinésithérapie et lavages du nez) limitent la survenue des bronchectasies et la dégradation de la fonction respiratoire, qui détermine le pronostic de la maladie à l’âge adulte.
Résumé
Titre: Syndrome de kartagener : prototype de dyskinésie ciliaire primitive Auteur : El Alaoui Abdelilah.
Encadrant : Pr. El Hafidi Naima.
Mots clés : kartagener, dyskinésies ciliaires primitives, bronchectasies, enfant.
Le syndrome de Kartagener, défini par la triade bronchectasies, sinusites chroniques, situs inversus, et constitue un sous-groupe des dyskinésies ciliaires primitives (DCP). Les dyskinésies ciliaires primitives sont des maladies génétiques rares, regroupant des pathologies respiratoires liées à une anomalie constitutionnelle des cils.
Nous présentons quatre observations d’enfants atteints de syndrome de kartagener, âgés entre deux ans et demi et 12 ans, colligés au service des maladies infectieuses et respiratoires de l’hôpital d’enfant de Rabat, pendant une période de sept ans du septembre 2007 au septembre 2014.
Les manifestations cliniques concernent essentiellement les voies aériennes et l’appareil génital. Il s’agit d’un encombrement bronchique chronique, d’une toux grasse quotidienne avec des phases d’exacerbations et de surinfections. Plus rarement, les DCP peuvent être associées à des malformations cardiaques, rénales ou à des atteintes sensorielles, réalisant alors des phénotypes complexes. L’anomalie ciliaire la première décrite et la plus fréquente, retrouvée chez les patients atteints de DCP, correspond à une absence des bras de dynéine externes qui portent l’activité ATPasique indispensable au mouvement ciliaire. De nombreuses autres anomalies ultrastructurales des cils ont ensuite été décrites. Le diagnostic de DCP repose sur l’identification d’anomalies de la structure et de la fonction ciliaire grâce à des examens hautement spécialisés qui débouchent sur une prise en charge thérapeutique.
A l’heure actuelle, il n’existe pas de traitement étiologique spécifique. Le traitement repose essentiellement sur la kinésithérapie de drainage bronchique associée à une antibiothérapie en période de surinfection respiratoire ainsi qu’une couverture vaccinale et une surveillance cardiaque. La place de chirurgie thoracique ou oto-rhino-laryngologique se limite aux cas d’échec du traitement symptomatique.
Abstract
Title: Kartagener syndrome, prototype of primary ciliary dyskinesia. Author: Abdelilah El Alaoui.
Supervisor: Pr Naima El Hafidi.
Keywords: Kartagener, primary ciliary dyskinesia, bronchiectasia, child.
Kartagener's syndrome, defined by the triad of bronchiectasia, chronic sinusitis, and situs inversus, is a subset of the primary ciliary dyskinesia (PCD). primitive Ciliary dyskinesia is a rare genetic diseases involving respiratory diseases linked to a constitutional anomaly of the cilia.
We showing four cases of children with Kartagener syndrome, aged between 2 ½ and 12 years old, collected in the infectious and respiratory diseases in children hospital in Rabat, for a period of 7 years from September 2007 to September 2014. The clinical manifestations are mainly airways and reproductive tract. It is a chronic airway obstruction, a daily cough with phases of secondary infections and exacerbations. More rarely, the PCD may be associated with cardiac, renal abnormalities or sensory loss, while performing complex phenotypes.
The defect ciliary first described and most common, found in patients with PCD, corresponds to a lack of outer dynein arms bearing the ATPase activity essential for ciliary movement. Many other ultrastructural abnormalities of cilia were then described.
The diagnosis of PCD is based on identification of abnormalities in the structure and ciliary function through highly specialized investigations that lead to therapeutic management.
Currently, there are no specific etiological treatment. The treatment is based primarily on physical therapy bronchial drainage associated with antibiotic therapy
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