Il semble exister une supériorité de l’association doxorubicine + cisplatine par rapport à l'utilisation de la doxorubicine seule. La survie à long terme est augmentée chez les patients de stade IV-A et IV-B traités par chimiothérapie conventionnelle cytotoxique combinée à une radiothérapie par modulation d'intensité99. Dans les stades métastatiques (IV-C), la chimiothérapie permet d'augmenter la survie chez les patients répondeurs et doit être envisagée chez les patients en bon état général souhaitant une approche thérapeutique agressive8.
14. Intérêt des thérapies ciblées émergentes
Du fait du caractère réfractaire des CAT aux thérapies conventionnelles (chimiothérapie, radiothérapie et iodothérapie [131I])106, de nouvelles approches et solutions thérapeutiques sont aujourd’hui nécessaires. Les patients à un stade avancé ou métastatique souhaitant une approche thérapeutique agressive doivent être encouragés à participer à des essais cliniques du fait de la rareté de ce sous-type histologique de carcinome thyroïdien ainsi que du fait du manque de données disponibles sur l'amélioration de la survie et de la qualité de vie sous thérapies systémiques ciblées8. Plusieurs essais de thérapies ciblées sont parus dans la littérature, même si la plupart d'entre eux intéressent de petites cohortes. Les essais sur lignées cellulaires sont encore plus nombreux et ne sont donc pas détaillés dans le tableau ci-après.
Molécule Résultats
sorafenib
Inhibiteur de tyrosine kinase par action sur le récepteur au facteur de croissance de l’endothélium vasculaire : VEGFR2 (vascular endothelial growth facteur receptor 2), le récepteur β au facteur de croissance plaquettaire : PDGFRβ (platelet-derived growth factor receptor)107 ;
Propriétés anti-angiogéniques107.
Essai de phase II : 1 patient atteint de CAT
Bénéfice clinique global de 77%, médiane de survie sans progression de 79 semaines et réduction moyenne de 70 % du taux de thyroglobuline sérique108. Mais progression sous traitement (arrêt après 4 jours du fait de complications)108 ; Essai de phase II multicentrique : 20 patients atteints de CAT
Réponse partielle chez 2 patients (10%) et stabilisation de la maladie pour 5 patients (25%). Durée de réponse pour les deux patients répondeurs : 10 et 27 mois. Survie sans progression médiane de 1,9 mois avec médiane et survie à un an respectivement de 3,9 mois et 20 %107.
sunitinib
Inhibiteur de multiples récepteurs à activité tyrosine kinase incluant les récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR2, VEGFR1 et VEGFR3), les récepteurs du facteur de croissance plaquettaire (PDGFRα et PDGFRβ) ainsi que le facteur neurotrophe dérivé de la glie (GDNF)109.
Deux cas rapportés dans la littérature :
- Réduction tumorale spectaculaire d’un CAT secondaire survenu sur une cicatrice de thyroïdectomie pour carcinome thyroïdien différencié. Réponse tumorale au niveau cervical non corrélée à l’efficacité au niveau des métastases pulmonaires qui sont demeurées stables110;
- Réduction tumorale significative chez un patient traité par radiothérapie par modulation d'intensité complétée par l’association d’une chimiothérapie conventionnelle au sunitinib avec réponse complète et persistance de la réponse thérapeutique après 18 mois de suivi111.
pazopanib
Puissant inhibiteur de la tyrosine-kinase des récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR2, VEGFR1 et VEGFR3), des récepteurs du facteur de croissance plaquettaire (PDGFRα et PDGFRβ) et du récepteur du facteur de cellule souche (c-KIT).
Essai de phase II :
Régressions temporaires notées chez certains patients et activité in vivo (pré- clinique) encourageante mais aucune réponse selon les critères RECIST. Survie sans progression médiane de 62 jours et médiane de survie globale à 111 jours. Association pazopanib + paclitaxel semble plus prometteuse112.
axitinib
Puissant inhibiteur des récepteurs à activité tyrosine kinase pour le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGFR2, ainsi que VEGFR1 et VEGFR3). Essai de phase II : 60 patients dont 3 atteints de CAT
Réponse partielle pour 1 des 3 patients avec stabilisation de la maladie observée pour les 2 autres patients113.
36 vémurafénib
Puissant inhibiteur de l’oncogène BRAF.
Réponse spectaculaire décrite chez un homme de 51 ans présentant un CAT métastatique porteur d’une mutation BRAF V600E avec contingent différencié de type « papillaire » et réfractaire aux thérapies conventionnelles. Réponse thérapeutique spectaculaire avec amélioration clinique en seulement 6 jours et excellente réponse radiologique après 28 jours de traitement114.
imatinib
Inhibiteur de c-KIT, des récepteurs du facteur de croissance plaquettaire (PDGFR) et de l’activité tyrosine kinase de la protéine chimérique BCR-ABL.
Essai de phase II : 11 patients atteints de CAT (PDGFR+ en IHC)
Absence de réponse complète sur 8 patients suivis. Réponse partielle chez 2 patients et stabilité chez 4 patients. Survie sans progression à 6 mois à 36% et survie globale à 45%115.
erlotinib
Antagoniste de l’EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor). Deux cas de réponses remarquables rapportés dans la littérature :
Une patiente de 65 ans d’origine japonaise atteinte d’un CAT avec mutation somatique L858R de l’exon 21 après 6 mois de traitement116 ;
Une patiente de 69 ans atteinte d’un carcinome oncocytaire récidivant avec foyers focaux anaplasiques présentant une positivité focale en IHC pour l’anticorps EGFR ainsi que 2 mutations ponctuelles silencieuses des exons 18 et 20117.
gefetinib
Antagoniste de l’EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor). Essai de phase II : cohorte mixte dont 19% de CAT
Absence de réponse mais stabilisation de la maladie chez 12% des patients à 12 mois. Médiane de survie sans progression de 16 semaines pour les patients atteints de CAT118.
fobretabulin
Agent déstabilisant les microtubules.
Essai de phase II : 26 patients atteints de CAT
Stabilisation de la maladie chez 7 (26,9%) des 26 patients119.
III.
INTÉRÊTS ET OBJECTIFS DE L’ÉTUDE
Bien que les connaissances actuelles concernant la pathogénie moléculaire des CAT voient l'émergence de nombreux essais cliniques s'intéressant aux cibles pharmaceutiques existantes, les résultats, à ce jour, ne permettent pas d'amélioration significative du pronostic (malgré l’existence de quelques succès individuels) et les mécanismes moléculaires précis de l’oncogenèse et de la dédifférenciation des CAT demeurent toujours inconnus.