Une articulation saine (Figure 7) est constituée d’os, de ligaments et du cartilage qui recouvre les extrémités des os. Cet ensemble est enveloppé dans une capsule dont l’intérieur est tapissé par la membrane synoviale. Cette dernière est à l’origine de la sécrétion de la synovie (ou liquide synovial), dont le rôle est de lubrifier l’articulation afin de faciliter les mouvements.
Figure 7 : Comparaison d’une articulation normale à une articulation inflammatoire dans la PR
Lorsque la PR touche une articulation, une lésion à l’origine du pannus synovial est observée. En rhumatologie, dans le cadre d’une PR, le pannus synovial est un tissus inflammatoire exubérant remplaçant la bordure des synoviales articulaires. Celui-ci est riche en vaisseaux, en infiltrats lymphocytaires, macrophagiques et plasmocytaires, et peut s’accompagner de dépôts de substance fibrinoïde et de foyers de nécrose. Le pannus provoque d’abord une érosion du cartilage articulaire, puis celle de l’os.
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Figure 8: Formation du pannus rhumatoïde
Au cours de l’atteinte articulaire, on observe plusieurs phénomènes. Au niveau de la membrane synoviale, il se produit un phénomène inflammatoire et une prolifération de la membrane. Il se forme par la suite un amas lympho- plasmocytaire. On observe alors une infiltration membranaire par les plasmocytes, les LT et LB, les macrophages et les cellules dendritiques. Au sein du liquide synovial, on retrouve également une hyperleucocytose (avec un taux de leucocytes supérieure à 200/mm3 dont la moitié correspond à des polynucléaires neutrophiles (PNN)) et des phagocytes. Il en résulte une destruction des structures cartilagineuses et osseuses voisines.
Le processus pathologique comprend plusieurs étapes. On retrouve, l’étape initiale, l’étape de recrutement et d’inflammation, et l’étape de réparation.
4.1. Etape initiale
Le déclenchement de la PR est un mécanisme non identifié. Il est probable que la première étape soit une réaction inflammatoire « non spécifique » induite par un facteur inconnu. Ce qui provoque localement une accumulation de monocytes et de macrophages produisant des cytokines pro-inflammatoires, telles
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que l’IL1, le TNF-α (Tumor Necrosis Factor ou Facteur de Nécrose Tumoral alpha) et l’IL6.
Les peptides antigéniques à l’origine de cette pathologie, restent également indéterminés. Néanmoins, des recherches ont démontré la possible implication des AAG articulaires (collagène de type 2, protéoglycanes, protéines de la matrice) ainsi que des peptides exogènes, provenant de virus ou de bactéries.
Les lésions observées dans la phase initiale sont liées à une atteinte micro- vasculaire et à un infiltrat péri-vasculaire induits par les cellules myéloïdes et lymphocytaires. Cette atteinte vasculaire comprend des micro-thromboses ainsi qu’une néovascularisation.
4.2. Etape de recrutement et d’inflammation
Les macrophages initient le mécanisme de l’inflammation. Par la suite, ces derniers participent au recrutement non spécifique des LT et PN sanguins, par le biais de cytokines à activité chimiotactique et à l’élévation, par le TNF-α, de l’expression des molécules d’adhésion sur les cellules endothéliales.
In situ, il y a une interaction entre les macrophages et les LT via la présentation des peptides antigéniques associés aux molécules du CMH. Ensuite, cette activation est renforcée par les LT CD4+, qui induisent des activations cellulaires en cascade, une augmentation de la production de cytokines et des molécules effectrices. Ces phénomènes accentuent l’inflammation au niveau local et entrainent des destructions tissulaires.
4.2.1. Intervention des cytokines
Les cytokines pro-inflammatoires sont fortement impliquées lors des processus inflammatoires, de prolifération synoviale et de destruction du cartilage. En effet, chez les patients polyarthritiques, on retrouve un déséquilibre intra- articulaire, entre les cytokines à action pro-inflammatoire (telles que le TNF-α1, l’IL1 et l’IL6) qui sont présentes en excès, et les cytokines à action anti- inflammatoire (comme l’IL10, l’IL4, l’IL13, les récepteurs solubles du TNFα1 et l’antagoniste du récepteur de l’IL1 (IL1-RA), qui sont présentes en quantité insuffisante et ne peuvent inhiber l’action des premières.
Dans la membrane synoviale, il existe également des cytokines favorisant l’angiogenèse et la prolifération des cellules telles que : TGF-β (Transforming
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Growth Factor Bêta), VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), PDGF (Platelet Derived Growth Factor) et FGF1et 2 (Fibroblast Growth Factors 1 et 2). Cette angiogenèse est nécessaire au recrutement des macrophages, des lymphocytes et des PNN sanguins. Ces cytokines ainsi que leurs récepteurs constituent des cibles thérapeutiques très importantes.
4.2.2. Intervention des LB
Les LB activés localement par les LT CD4+ se multiplient et se différencient en plasmocytes produisant des immunoglobulines (Ig) polyclonales et du FR.
Les FR sont des AAC anti-IgG, le plus souvent de type IgM (mais deux autres isotypes existent: IgA, IgG), et dirigés contre le fragment Fc des IgG. Ces FR sont fabriqués par les LB des ganglions et par la membrane synoviale à partir du sixième mois de la PR. Chez l’homme, le nombre de clones B pouvant produire ces AAC est estimé à 10% du réservoir B. Chez l’homme sain, cette production est réprimée. Il a été démontré que les IgG des patients atteints de PR ne sont pas normalement galactosylées. Il en résulte un nouvel épitope contre lequel l’organisme produit des AAC. Ceux-ci contribuent au mécanisme lésionnel de la PR. Ils interviennent dans les mécanismes lésionnels de vascularites via des dépôts de complexes immuns (FR-IgG) sur les parois vasculaires. Les FR à la surface des LB présentent de façon efficace des peptides antigéniques aux LT.
Chez les sujets atteints de PR, on retrouve une sous-population particulière : Les LB CD5+ dits «immatures », spécialisés dans la production d’AAC et présents normalement en quantité très faible chez les individus sains. Dans la PR, ces LB sont 10 fois plus abondants et produisent des AAC anti-fragment Fc. Il est supposé que la suppression de ces LB par les LT est faible chez les sujets atteints de PR.
4.2.3. Intervention des PNN
Dans la PR, l’élévation importante du nombre des PNN dans le liquide synovial, serait liée à un exsudat. Ce dernier est favorisé par la formation locale de facteurs chimiotactiques induits par l’activation cellulaire locale et celle du complément.
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Suite à l’ingestion de complexes immuns ainsi qu’à l’activation locale (par les cytokines et chémokines), les PN infiltrés dans la synoviale fabriquent des métabolites de l’oxygène et d’autres médiateurs de l’inflammation (dont les métabolites de l’acide arachidonique) qui accentueraient les phénomènes inflammatoires.
4.3. Etape de réparation
Cette étape, à l’origine de la fibrose articulaire, se fait de manière simultanée avec la phase de destruction, mais ne compense pas celle-ci. Elle fait intervenir des facteurs de croissance et le TGF-α.
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