1. Le concept d’auto-immunité
1.4. Etiologie et physiopathologie des MAI
Les MAI sont dites plurifactorielles. En effet, de nombreux facteurs génétiques et environnementaux sont impliqués de manière critique dans leur développement.
On retrouve ainsi des agents infectieux (en particulier des virus), des agents toxiques et des médicaments. Ces éléments agissent via le mécanisme de mimétisme moléculaire (qui consiste à mimer des AG du soi) ou en modulant la réponse immunitaire. Des études ont montré que les facteurs neuroendocriniens jouent un rôle important (e.g. hormones sexuelles, hormones stéroïdes, facteurs psychologiques (stress)).
Pour ce qui est du terrain immunogénétique, 25 gènes (parmi lesquels : CMHI et CMHII et les cytokines) ont été mis en évidences dans les MAI. En effet, certains allèles prédisposent à une MAI et leur recherche peut aider au diagnostic. On peut citer en exemple les gènes HLA (Human Leucocyte Antigen) DQ2 et HLA DQ8 pour la maladie cœliaque.
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Figure 2 : Aspect multifactoriel des MAI
1.4.1. Facteurs génétiques
Les études de jumeaux et de familles ont montré l’intervention du terrain génétique dans la genèse de toutes les MAI étudiées. En général, de multiples gènes sont impliqués dans les mécanismes des MAI. Cependant, de nombreuses anomalies pouvant conduire à l’AI et ne touchant qu’un seul gène ont été retrouvées, aussi bien chez l’homme que chez l’animal.
1.4.2. Facteurs environnementaux
Parmi ces facteurs, la nutrition, les hormones, les infections par des microorganismes, les médicaments et divers autres agents tels que les rayonnements ultraviolets (UV) sont susceptibles de déclencher l’AI.
1.4.3. Hormones
Des observations épidémiologiques ont démontré que le risque d’être atteint d’une MAI est beaucoup plus important chez les femmes que chez les hommes. Cela pourrait s’expliquer par une éventuelle prédisposition génétique, mais aussi, et de façon non négligeable, par les hormones. En effet, leur activité étant facilement modulable de l’extérieur, l’étude de leur influence est légitime parmi les autres facteurs environnementaux.
La plupart des MAI apparaissent pendant les années d’aptitude à la reproduction. De ce fait, plusieurs observations expérimentales et quelques études
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cliniques ont prouvé le rôle des œstrogènes dans le déclenchement de ces pathologies. Dans des modèles animaux, notamment les modèles de LED, l’ovariectomie permet de prévenir de l’AI spontanée. Par ailleurs, il a été mis en évidence que l’administration d’œstrogènes favorise l’apparition de la maladie. Le mécanisme d’action des œstrogènes n’a pas encore été élucidé, néanmoins les observations disponibles semblent montrer qu’ils sont à l’origine de la stimulation de certains types de réponses immunitaires. La prolactine, qui est une hormone hypophysaire, stimule également les mécanismes immunitaires.
1.4.4. Infection
Le mimétisme moléculaire a permis de mettre en évidence la relation entre infection et AI. La réaction auto-immune peut aussi provenir de la présence de structures similaires entre des protéines provenant de micro-organismes et de celles du soi.
Un peptide du soi retrouvé en faible concentration et n’ayant pas accès à des cellules présentatrices d’antigène (CPA) peut être impliqué dans une réaction croisée avec un peptide microbien d’une structure similaire. Lors d’une infection systémique, ces réactions croisées vont provoquer l’expansion des populations de LT spécifiques qui peuvent alors reconnaître le peptide du soi si la situation locale (e.g. une lésion tissulaire) permet la présentation de ce peptide et l’accès des LT aux tissus. Ce processus est appelé “mimétisme moléculaire”.
L’élévation de l’expression de molécules de co-stimulation ainsi que la modification de la dégradation et de la présentation des AG peuvent résulter d’une infection de l’organe cible, déclenchant ainsi des réactions auto-immunes en l’absence de mimétisme. Des études ont essayé de détecter une infection latente dans plusieurs MAI, en particulier la PR et la sclérose en plaque, mais jusqu’à présent il n’y a pas eu de résultats concluants.
1.4.5. Médicaments
De nombreux médicaments peuvent induire des réactions d’hypersensibilité (HS) dont la pathogénie peut avoir une composante auto-immune. Ils peuvent donc provoquer un ensemble de réponses immunitaires indésirables.
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Il est important de distinguer les réactions immunitaires contre un médicament sous forme native ou lié à une molécule de l’hôte et les réactions auto-immunes réelles provoquées par le médicament. Le premier mécanisme cesse généralement à l’arrêt du traitement, tandis que le second peut évoluer de manière indépendante à l’administration du médicament et peut nécessiter le recours à un traitement immunosuppresseur.
La frontière entre les HS médicamenteuses et l’AI n’est pas très nette. En effet, certains symptômes ne réagissent à l’arrêt du médicament qu’après une certaine période, ils peuvent persister de manière plus ou moins prolongée en l’absence du médicament.
Les mécanismes impliqués dans l’AI induite par les médicaments ne sont pas encore élucidés. Cependant, il est possible que le mimétisme moléculaire intervienne dans ce processus. En effet, le médicament ou le complexe constitué par le médicament et une molécule du soi pourrait ressembler à un AG du soi et faire en sorte que la tolérance périphérique soit contournée. Certains médicaments (e.g. la pénicilline) peuvent s’insérer directement dans le sillon du CMH qui accueille normalement le peptide antigénique. Ils peuvent donc provoquer directement une réponse anormale des LT.
En général, l’HS médicamenteuse ne touche qu’une faible proportion des patients traités. Il est possible que la différence de sensibilité aux traitements soit fortement liée au terrain génétique. Des variations génétiques du CMH pourraient faciliter la reconnaissance par les LT de complexes formés de molécules du soi et de médicaments ou avoir une influence directe sur la liaison des médicaments au CMH.
De plus, il est possible que des médicaments aient des propriétés d’adjuvants ou des effets de modification de l’immunité qui perturbent les mécanismes normaux de tolérance.
1.4.6. Autres agents physiques
L’impact des UV sur l’inflammation cutanée et sur l’atteinte systémique (chez des patients atteints de LED) a été démontré. Ils peuvent également aggraver des phénomènes auto-immuns préexistants.
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Leur impact sur l’amplification des symptômes du LED, se manifeste par plusieurs mécanismes :
- Libération de radicaux libres : il en résulte une modulation de la structure des AG du soi et une augmentation de leur immunogénécité.
- Apoptose des cellules cutanées. Ce processus est associé à l’expression, à la surface cellulaire, d’AAG lupiques en lien avec la photosensibilité (il s’agit de Ro et La) et qui sont normalement contenus à l’intérieur des cellules. Ces AG Ro et La peuvent interagir avec des AAC qui induisent des lésions tissulaires.
- D’autres facteurs peuvent intervenir dans le déclenchement de MAI, en particulier le stress psychologique et la nutrition. Cependant, leur impact reste méconnu.
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