Une pigmentation correcte dépend de la migration des mélanoblastes, du dévelop- pement des mélanocytes, et du bon fonctionnement de la cellule pigmentaire et de ses mélanosomes. Plusieurs pathologies présentant des défauts de pigmentation ont été dé- crites tel que le syndrome de Waardenburg (SW) ou l’albinisme.
Le syndrome de Waardenburg [Waardenburg, 1951] est caractérisé par des défauts de pigmentation tels que des plages dépigmentées sur la peau ou dans les cheveux, une absence de pigmentation des iris (yeux bleus vifs), ou des problèmes de l’audition. Les anomalies de la pigmentation oculaire se manifestent par des iris bleus ou atro- phiques et par un aspect albinoïde du fond d’œil par déficience du nombre de méla- nocytes uvéaux [Mouriaux et al., 1999]. Chez certains patients, des anomalies du sys- tème musculo-squelettal des membres [Pingault et al., 2010] sont également observées. Il existe quatre sous-types de SW identifiés qui se distinguent par la présence ou non d’anomalies supplémentaires aux problèmes de pigmentation.
4.4. PATHOLOGIES ASSOCIÉES AUX MÉLANOCYTES DE LA CHOROÏDE
mélanocytes. Cette pathologie représente un ensemble d’anomalies génétiques caracté- risées par une diminution ou une absence de mélanine associée à un nombre de méla- nocytes normaux [McHam and Fulton, 1992; Park et al., 1992; Mouriaux et al., 2005]. Il existe différents types d’albinisme qui présentent une hypopigmentation de la peau, des cheveux, des poils et des yeux, qui est la manifestation la plus caractéristique.
Au niveau moléculaire, les anomalies liées à la pigmentation peuvent être le résultat de dysfonctionnement à différents niveaux [Mouriaux et al., 2005].
On peut tout d’abord observer des anomalies au niveau des facteurs de transcrip-
tion régulant l’expression de gènes clés dans la pigmentation comme SNAI2 ou MITF.
MITF est connu comme étant le facteur de transcription clé dans le développement des mélanocytes, il est au centre de la régulation de la différenciation des mélanocytes et de l’expression de gènes spécifiques aux mélanocytes (TYR, TRP1, DCT/TRP2). Plus de vingt mutations de MITF (plutôt perte de fonction) ont été décrites dans le syndrome de Waardenburg [Pingault et al., 2010], comprenant des mutations troncantes, des muta- tions au niveau de l’épissage ou des mutations faux-sens et des suppressions de cadre de lecture. MITF est régulé par d’autres facteurs de transcription, entre autre SOX10 et PAX3 qui peuvent également être affectés par des mutations délétères. SOX10 et PAX3, en plus d’être impliqués dans la spécification du linéage mélanocytaire en régu- lant MITF, peuvent également réguler directement des gènes impliqués dans la mélano- génèse comme TRP2.
Les anomalies de pigmentation peuvent également être dues à une mélanogénèse
anormale. Il a été montré dans différents types d’albinisme oculo-cutané (AOC I, II, III)
que la tyrosinase, la protéine P et la protéine TRP1 impliquées dans la formation des mélanines présentaient une fonction anormale. En plus d’un dysfonctionnement au ni- veau des enzymes qui fabriquent la mélanine, la mélanogénèse peut être altérée par les protéines qui régulent ces enzymes tel que GPR143, récepteur couplé aux protéines G, impliqué dans l’albinisme oculaire.
Une altération dans le mouvement des mélanosomes peut également être à l’ori- gine des anomalies pigmentaires. La myosine de type V et RAB27A [Chiaverini et al., 2008] ont été décrits dans le syndrome de Griscelli et sont impliqués dans la régulation du trafic intra-cellulaire et du transfert des mélanosomes. SHP1, protéine membranaire des lysosomes, et des sous-unités de AP3 impliquées dans la régulation du trafic vésicu- laire ont été décrits dans le syndrome d’Hermansky-Pudlak. Une anomalie de la protéine SCH1, impliqué dans le trafic lysosomial a été décrite dans le syndrome de Chediak- Higashi.
La formation des mélanosomes peut également être touchée. Il a été montré que MITF active l’expression de SILV et MART1 impliquées dans la formation de la matrice et la maturation des mélanosomes [Du et al., 2003] ou encore l’expression de GPR13 qui joue un rôle dans la maturation et la taille des mélanosomes [Vetrini et al., 2004].
4.4.2 Pathologies associées à une hyper prolifération des mélanocytes Le nævus choroïdien est une tumeur bénigne qui modifie le tissu chroroïdien et qui
est cliniquement très proche du mélanome de la choroïde. Comme il n’existe pas de définition stricte du nævus choroïdien, selon l’étude collaborative du mélanome oculaire, une lésion des mélanocytes de la choroïde ayant un diamètre ≤ 5mm et une épaisseur ≤ 1mm est classée comme un nævus choroïdien [Singh et al., 2005].
4.5. LE MÉLANOME DE LA CHOROÏDE
affectent rarement l’acuité visuelle [Sumich et al., 1998]. Ce sont des lésions dont la fré- quence varie entre 10 à 20% et augmente avec l’âge [Desjardins, 2010]. La pigmentation des ces nævi est variable. En effet même si 87% d’entre eux sont pigmentés, certains peuvent être achromes [Desjardins, 2010]. Il semblerait que le risque de dégénérescence d’un nævus est très faible [Ganley and Comstock, 1973].
Il est important de savoir si les nævi représentent des facteurs de risque pour la transformation en mélanome ou sont indépendants. Il apparaît que l’ensemble des mé- lanomes de la choroïde se développent à partir de nævus déjà existants, cependant un faible taux d’entre eux subiraient une transformation cancéreuse (1/8845 dans une popu- lation blanche des Etats-Unis) [Singh et al., 2005].
Le mélanocytome est une tumeur mélanocytaire de la papille, assimilée histologique-
ment à un nævus. D’autres sites uvéaux ont été décrits, mais ils sont exceptionnels. Les mélanocytomes sont de petite taille (inférieure en général au diamètre papillaire), de co- loration très foncée. Leur croissance est lente et leur pronostic bon. En microscopie, les cellules sont des mélanocytes sans mitose, ce qui est en accord avec le caractère bénin de cette malformation. Le siège papillaire s’expliquerait par la persistance anormale de mélanocytes uvéaux dans le plan « choroïdien » de la lame criblée. La dégénérescence maligne est exceptionnelle [Shields et al., 2000; Mouriaux et al., 2005].
Le mélanome de la choroïde est la tumeur oculaire la plus fréquente chez l’adulte
[Shields and Shields, 2009]. Il s’agit du cancer étudié dans cette étude. Nous allons donc le décrire plus en détail et lui consacrer la section suivante.