Nouveaux d´ efis et nouvelles contraintes

As HRTs, quando utilizadas continuamente durante um período inferior a 5 anos geralmente são seguras. Em períodos mais prolongados, porém, podem apresentar os riscos já mencionados, fazendo muitas mulheres as abandonarem antes que os sintomas desaparecessem por completo. Um estudo realizado com 254 mulheres que interromperam a HRT após 7 anos de uso contínuo mostrou que em 71,7% dos casos os sintomas voltaram a se manifestar após o primeiro ano, com a diminuição da intensidade acontecendo somente após o terceiro ano de interrupção. Uma parte dessas mulheres optou então por mudar o tratamento, escolhendo terapias de ultrabaixa dosagem, porém uma grande parcela elegeu o uso de fitoestrógenos como tratamento65.

Fitoestrógeno é o termo utilizado para designar compostos não- esteroidais identificados em plantas que conseguem mimetizar a ação do estrogênio, interagindo no mesmo sítio ativo do receptor estrógeno (ER)66. Para que essa mimetização aconteça, é necessário que o candidato a fitoestrógeno apresente conformação espacial e polaridade semelhantes ao E2. Em outras palavras, a

distância entre as hidroxilas dos grupos fenólicos presentes na molécula deve ser o mais próximo possível daquela entre a hidroxila do grupo fenólico na posição 3 e a hidroxila do álcool na posição 17 do esqueleto esteroidal da molécula do 17- estradiol, que é de aproximadamente 1,2 nm (FIGURA 1.8)67. Caso não haja uma hidroxila em alguma das posições, mas as densidades eletrônicas da molécula naquelas regiões sejam semelhantes às do estradiol, o critério também se aplica. Por serem estruturalmente semelhantes ao E2, os fitoestrógenos podem atuar como

agonistas nos receptores estrógenos ERα e ERβ, competindo com o hormônio pelos

receptores68. De acordo com os dados de afinidades de ligação e transativação dos receptores estrógenos apresentados por Becher e Zsarnovszky69 para vários fitoestrógenos, esses compostos apresentam, de modo geral, maior afinididade pelo subtipo . Isso poderia explicar as variações na ação dos mesmos em diferentes tecidos celulares, nos quais essas duas proteínas estão expressas em quantidades distintas, visto que o ER está mais relacionado ao mecanismo de proliferação

celular, ao passo que o ER está envolvido no processo de diferenciação celular70.

Lamartiniere e colaboradores71 mostraram, em estudos in vivo, que, em animais do

sexo feminino, a genisteína, um fitoestrógeno presente nos grãos de soja, atuou diretamente no mecanismo de sinalização do fator de crescimento epidermal do

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tecido mamário, o qual está relacionado ao mecanismo de diferenciação celular. Nos animais do sexo masculino, a genisteína não interferiu no mecanismo de sinalização do ER, porém reduziu a expressão do ER, levando à inibição do crescimento de

tumores prostáticos.

Embora não sejam tão potentes como o estradiol, estudos recentes mostraram que os fitoestrógenos, além de diminuir a intensidade e a frequência das ondas de calor e de melhorar a qualidade do sono, também foram capazes de minimizar outros sintomas do climatério, como a atrofia vaginal, a incidência de doenças cardiovasculares e tromboembolia. Um estudo clínico duplo-cego realizado por Zhang e colaboradores durante 24 meses com 85 mulheres na pós-menopausa, no qual foram avaliados fitoestrógenos derivados da Epimedium brevicornum maxim, mostrou que esses compostos conseguiram manter os níveis de densidade

mineral óssea estáveis em relação àqueles encontrados no grupo controle, sem, no entanto, provocar hiperplasia no endométrio72. Em outros estudos descritos na literatura, mulheres que fizeram uso de fitoestrogênios não apresentaram risco em potencial de desenvolverem câncer de mama ou de endométrio73,74.

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FIGURA 1.8 - Requisitos estruturais necessários para um metabólito secundário de planta candidato a fitoestrógeno. A: análise comparativa das distâncias entre as hidroxilas dos grupos fenólicos nas moléculas de alguns fitoestrógenos e a distância entre a hidroxila do grupo fenólico na posição 3 e a hidroxila do álcool na posição 17 na molécula de 17-estradiol. B: estrutura cristalográfica de raios X com o modo de interação do estrogênio

(esq.) ou de um fitoestrogênio (dir.) no receptor estrógeno  (ER. C: interações

intermoleculares entre a molécula do estradiol (esq.) ou da genisteína (esq.) e os resíduos de aminoácidos no sítio ativo do receptor. Adaptado de COS et al.68 e POLUZZI et al.67

Os fitoestrógenos são resultantes do metabolismo secundário de plantas (FIGURA 1.9). As plantas superiores produzem uma enorme gama de metabólitos secundários e muitos possuem atividade biológica de diversa natureza, sendo que apenas uma minoria apresenta potencial fitoestrogênico. De acordo com essa característica, os metabólitos secundários podem ser divididos em 3 grandes classes: estilbenos, flavonoides e lignanas. Todos eles são provenientes de uma

A

B

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rota biossintética comum que se inicia com a formação do ácido 4-cumárico, a qual pode ocorrer por dois caminhos: (i) reação de eliminação do grupo amino da molécula de tirosina; ou (ii) reação de eliminação do grupo amino da molécula de fenilalanina , com a formação do ácido cinâmico, o qual é hidroxilado na presença de NADPH e O275.

As lignanas são polifenóis resultantes de uma reação radicalar de oxidação seguida de uma dimerização do álcool coniferol, que, por sua vez, provém de etapas de hidroxilação e metilação sofridas pela molécula do ácido 4-cumárico (FIGURA 1.9). No intestino, as lignanas são metabolizadas pela flora bacteriana em enterolactonas e enterodiol, substâncias encontradas no tecido mamário76. Esses metabólitos são mais encontrados em sementes e grãos. Um estudo realizado com 90 mulheres indicou que extratos de linhaça (ricos em secoisolariciresinol) apresentaram efeito positivo na redução dos sintomas da menopausa durante 6 meses, sem provocar efeitos colaterais significativos77.

Os estilbenos e flavonoides são moléculas envolvidas no sistema de defesa da planta contra predadores (microrganismos, como fungos e bactérias, ou herbívoros). Suas rotas biossintéticas se originam de uma reação em cadeia do ácido 4-cumárico com moléculas de malonil-coenzima A (malonil-CoA), catalisada respectivamente pelas enzimas estilbeno sintase e chalcona sintase. Os estilbenos são quimicamente caracterizados pela presença de dois anéis aromáticos separados em trans por uma ligação dupla. Para a sua formação, a molécula resultante da

reação com o malonil-CoA passa por etapas de reação aldólica, hidrólise de éster, descarboxilação e desidratação, todas catalisadas pela estilbeno sintase. Os estilbenos são encontrados facilmente em cascas de uvas (e nos vinhos), em amendoim e frutas vermelhas e estão relacionados à prevenção de doenças cardiovasculares à diminuição do LDL e são quimiopreventivos, por isso eles podem ser benéficos para mulheres na menopausa, embora não atuem diretamente nas ondas de calor78. Eles são considerados fitoestrógenos porque podem contribuir para o desenvolvimento dos folículos ovarianos, aumentando a quantidade de ovócitos maduros79.

Os flavonoides são quimicamente caracterizados por uma estrutura constituída de dois anéis aromáticos (A e B) interconectados por uma cadeia de 3 átomos de carbono, o qual pode ser cíclico (anel C) ou não. Biossinteticamente resultam da reação de condensação de Claisen seguida de enolização sofridas pelo

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mesmo precursor dos estilbenos. Os flavonoides com propriedades fitoestrogênicas podem ainda ser subdivididos em três classes: flavonois, isoflavonas e coumestanas.

Os flavonóis são formados por uma hidroxilação na posição 2 do anel heterocíclico (C), seguida de uma eliminação 1,2. São encontrados em frutas e vegetais, nas diferentes partes dos mesmos80,81. Diferentes estudos já relacionaram flavonois, como o campferol com a prevenção de tumores e doenças cardiovasculares82. Um estudo com 32 mulheres na pós-menopausa com um quadro de hipercolesterolemia mostrou que a ingestão de uma bebida preparada com flavonóis extraídos do cacau levou a um aumento de 11% na concentração de marcadores solúveis para adesão celular na parede do vaso sanguíneo. Quanto maior a concentração desses marcadores no sangue, menor a chance de um entupimento das artérias, o que pode ocorrer devido à elevada taxa de HDL83.

As isoflavonas são caracterizadas principalmente pelo fato de o anel C estar ligado em meta ao anel B, devido a uma migração aril 1,2 durante a sua biossíntese. Em relação à atividade biológica, são os fitoestrógenos há mais tempo estudados e podem ser encontradas tanto em grãos, quanto em folhas e sementes. As três maiores fontes de isoflavonas utilizadas nas terapias de reposição hormonal são a soja, o cravo vermelho e uma planta popularmente conhecida na américa do norte e Europa como Black Cohosh (Cimicifuga racemosa). Estudos realizados com

extratos dessas plantas mostraram que esses flavonoides reduziram os sintomas da menopausa em até 36% e, ao mesmo tempo, baixaram os níveis de LDL, além de prevenir osteoporose e amenizar os sintomas psicológicos, embora o mecanismo de ação nesses casos ainda não esteja totalmente esclarecido. Além disso, não apresentaram efeitos tóxicos, tais como aumento de peso ou aumento da pressão arterial, mesmo em concentrações mais elevadas 84,85,86.

As coumestanas são caracterizadas pela presença de um núcleo cumarínico (anel aromático A fundido a uma lactona) e são produzidas a partir das isoflavonas. Geralmente são encontradas em brotos de feijão, alfafa e soja e também no cravo vermelho, porém poucas apresentam estrogenicidade quando isoladas87.

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