Notion de gammapathie monoclonale de signification rénale et tendances actuelles 1. Définition

Leung a défini la gammapathie monoclonale de signification rénalesoit « Monoclonal Gammopathy of Renal Significance » (MGRS), par le lien de causalité entre un petit clone des cellules B de nature bénigne et une atteinte rénale, généralement par dépôt de l’Igm sécrétée ou le fragment de cette dernière. Cette notion de petit clone cellulaire, dangereux de type B suggère que les conséquences néfastes et délétères conduisant à l’altération de l’état de santé d’un individu voire son décès ne sont pas directement liées à la prolifération cellulaire mais à l’atteinte rénale provoquée par des mécanismes tels que le dépôt d’Igm ou de CLL [148,149].

3.3.2. Epidémiologie

Etant donné que cette entité gammapathique est récente, concept affiné et introduit en 2012, il n’existe pas encore de publications épidémiologiques suffisantes [150].

3.3.3. Manifestations cliniques

Au point de vue clinique, les MGRS sont caractérisées par un nombre croissant d’affections pathologiques rénales liées à un trouble de plasmocytes monoclonaux semblable au MGUS en terme de charge et de taux de prolifération. Les MGRS n’ayant pas les caractéristiques du MM ou du myélome indolent, les patients atteints de celles-ci sont à tort diagnostiqués MGUS [151].

Malgré leur nature bénigne, elles sont associées à une grande partie de morbidité et de mortalité due à la gravité des lésions rénales parfois systématiques induites par une Igm [150,151]. D’où la nécessité d’utiliser le terme « gammapathie monoclonale de signification rénale » ou MGRS afin de différencier la nature pathologique du MGUS qui est encore considéré comme bénin. En outre, l’insuffisance rénale terminale et la persistance d’Igm sont associées à des taux de récurrence élevés, sur une transplantation rénale atteignant un taux de 71,4 % des cas de MGRS liée au MIDD. Le temps médian de récurrence était de 33 mois, aboutissant presque toujours à la perte du greffon après la transplantation [151]. Cette récurrence dans les MGRS est l’une des caractéristiques cliniques les plus menaçantes, elle est associée à une grande morbidité [151].

3.3.4. Signes biologiques

Il est difficile de déterminer les signes biologiques de MGRS car ils peuvent être considérés soient comme MGUS avec un taux de protéines-M sériques inférieur à 30 g / L et une plasmocytose médullaire inférieure à 10 %, soient comme SMM avec un taux de protéine-M sériques supérieur à 30g/L et une plasmocytose médullaire supérieure à 10 % [152]. Cependant, l’anémie et la calcémie restent normales.

Il convient de noter le diagnostic de MGRS s’appuie sur la biopsie rénale faisant appel à l’immunofluorescence ou à la microscopie électronique. Il permet de distinguer les modèles de dépôts d’Igm [152].

3.3.5. Critères de diagnostic

L’atteinte rénale avec MGRS est diagnostiquée par la démonstration des dépôts monoclonaux dans le rein. La biopsie du rein est souvent indiquée pour une protéinurie significative et/ou insuffisance rénale mais elle est encore plus importante lorsque la gammapathie monoclonale est présente. Ces dépôts monoclonaux peuvent être constitués de chaînes légères, de chaînes lourdes ou d’Ig intactes complètes [151].

Le diagnostic des MGRS repose sur l’immuno-microscopie, l’analyse protéomique en tandem de la spectrophotométrie de masse [151]. L’étude de la protéine-M doit être effectuée pour faire correspondre la protéine-M en circulation dans le sang et/ou dans les urines à celle retrouvée dans les dépôts monoclonaux du rein. Comme les MGRS peuvent présenter des faibles taux de protéines-M circulantes, l’immunofixation doit être faite en même temps que l’électrophorèse des protéines sériques, ainsi que le dosage des CLL sériques pour augmenter la sensibilité [149,151]. L’origine de la protéine-M doit être identifiée. Dans la moelle osseuse, l’établissement de la clonalité des plasmocytes ou des lymphocytes est essentiel. Le clone doit présenter la même restriction que la protéine monoclonale circulante et de dépôts rénaux [149,151].

3.3.6. Pronostic

Dans la majorité des cas, la survie globale des patients avec MGRS est meilleure que celle du MM, sauf pour les patients atteints de MGRS associée à l’amylose AL cardiaque, chez qui la mort peut survenir rapidement [149]. La médiane de survie est d’environ 6 mois chez les patients atteints d’amylose AL de signification cardiaque [150].

3.3.7. Traitement

Le traitement des atteintes rénales liées aux MGRS est souvent obligatoire voire urgent [149,151].Le but du traitement est de prévenir la détérioration rénale. Il doit être considéré différemment car beaucoup de ces patients sont contraints à une vie sous dialyse et toutes ses complications. L’objectif du traitement ne devrait pas être limité à la préservation de la vie, il devrait inclure la conservation du greffon éventuel en diminuant les taux d’Igm circulantes [151]. La dose du traitementdoit être réajustéeafin d’en minimiser les effets secondaires [148]. Le but du traitement est une réponse complète élevée, d’autant plus qu’elle prévient les récidives après transplantation [151].

Le traitement actuel des MGRS est basé sur des thérapies ciblant les clones des cellules B sous-jacents. Les choix de traitements sont fondés sur l’extrapolation des traitements utilisés pour malignité manifeste équivalente. Par conséquent, on utilise les mêmes familles thérapeutiques tels que les alkylants, les immunomodulateurs, les inhibiteurs de protéasome, etc. Nous nous proposons ainsi de présenter sous forme tableau quelques modalités thérapeutiques des MGRS (Tableau 16) [148].

Tableau 16 : Tableau récaputilatif de laprise en charge des gammapathies monoclonales de signification rénale

Traitements Régimes thérapeutiques Indications Références

Traitements de fond

Chimiothérapie de 1^ère ligne

 Melphalan – Dexaméthasone

 Melphalan – Dexaméthasone – Bortézomib

 Cyclophosphamide – Bortézomib – Dexaméthasone  Cyclophosphamide – Thalidomide - Dexaméthasone

MGRS avec amylose AL Fermand et al. [148]

 Cyclophosphamide – Bortézomib – Dexaméthasone MGRS avec maladies des dépôts d’Igm

Fermand et al. [148]  Cyclophosphamide-Bortézomib- Dexaméthasone

 Cyclophosphamide – Thalidomide – Dexaméthasone

MGRS avec cryoglobulinémie de type I : IgA ou IgG

Fermand et al. [148] Traitements type de MW :

 Fludarabine - Cladribine –Rituximab,

 Cladribine - Rituximab – Cyclophosphamide,  Rituximab-Bortézomib MGRS avec cryoglobulinémie de type I : IgM Fermand et al. [148] Radiothérapie locale

 Dose de 40 à 50 Gray MGRS avec plasmocytome

solitaire

Fermand et al. [148] Traitement intensif

ASCT

 Bortezomib-Dexaméthasone (+ ASCT) suivi de :  Melphalan 200 mg/m²,puis de :

 Bortésomib – Thalidomide - Dexaméthasone ou Thalidomide 200 mg/ m²

Certains patients avec MGRS Fermand et al. [148]

Traitements symptomatiques Greffe rénale, plasmaphérèse, etc. MGRS avec Insuffisance

rénale chronique ou aigüe

Fermand et al.[148] Abréviations : ASCT : autogreffe des cellules souches hématopoïétiques, Ig : immunoglobuline, MGRS : gammapathie monoclonale de signification rénale,MW : maladie de

Dans les MGRS, l’évaluation de la réponse hématologique est cruciale. Elle passe par l’évaluation de la protéine-M responsable des lésions rénales [148]. Par exemple chez des patients sélectionnés, la transplantation des cellules souches autologues (ASCT) en cas d’amylose AL a amélioré leur survie, pour certains, d’environ 18 mois à plus de 5ans [151]. L’association de mélphalan et dexaméthasone a eu des effets similaires : parmi 19 patients, le taux de récidive reporté a été réduit à 10,5% lorsque la transplantation rénale a été réalisée conjointement avec ASCT ou melphalan et dexaméthasone [151]. D’autres protocoles thérapeutiques contenant des nouveaux agents, tels que les [Cyclophosphamide – Thalidomide – Dexaméthasone], les [Bortézomib – Dexaméthasone], les [Cyclophosphamide - Bortézomib – Dexaméthasone] sont en cours d’étude [151].